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Publié le : 13/11/2015

Myopathie de Duchenne : Jagged-1, un gène modificateur de la maladie

Un nouvel acteur biologique dans la myopathie de Duchenne, le gène Jagged-1, améliore les manifestations musculaires chez le chien et le poisson-zèbre

Les chiens GRMD présentent une absence de dystrophine, la protéine en cause dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Ces chiens développent une myopathie invalidante avec élévation des enzymes musculaires (créatine kinase), similaire à la maladie humaine.

Des chiens GRMD qui « échappent » aux conséquences de l’absence de dystrophine

Début 2015, une équipe américano-brésilienne a identifié deux chiens GRMD exceptionnels qui ne présentaient pas les manifestations sévères classiques de la maladie. Ces chiens « échappeurs » (« escapers » en anglais, car ils échappent aux signes cliniques sévères de la DMD), bien que ne possédant pas de dystrophine et ayant un taux sanguin de créatine kinase élevé, ont des manifestations musculaires modérées. Leur durée de vie est normale.

Jagged-1, un gène qui améliore la régénération musculaire

Cette même équipe s’est alors intéressée à savoir pourquoi, malgré l’absence de dystrophine, ces chiens présentaient des muscles complètement fonctionnels. L’utilisation de trois approches de génétique moléculaire indépendantes a permis de mettre en évidence une surexpression du gène Jagged-1 chez les chiens GRMD « échappeurs ».
Le gène Jagged-1 est un régulateur d’un processus cellulaire (la voie de signalisation Notch) qui, notamment, améliore la régénération musculaire. Or, ce processus est dérégulé dans les cellules musculaires et les cellules satellites de souris modèles de DMD.

Surexprimer le gène Jagged-1 améliore les manifestations musculaires dans un poisson modèle

Dans un modèle de poisson-zèbre atteint de DMD sévère, la surexpression du gène Jagged-1 atténue les manifestations dystrophiques musculaires, comme chez le chien GRMD «échappeurs».
Cela suggère que Jagged-1 est un gène modificateur de la DMD inter-espèce et qu’il représente une piste potentielle pour le traitement de la DMD.

De l'avis de Serge Braun, Directeur scientifique de l'AFM-Téléthon : « Cette découverte confirme l’importance de gènes « modificateurs », des caractéristiques génétiques susceptibles de modifier la sévérité de la maladie indépendamment de la mutation dans le gène de la dystrophine.
Cela ouvre aussi une piste thérapeutique nouvelle qui nécessitera certainement des années de développement. »

Source

Muscular dystrophy in a family of Labrador Retrievers with no muscle dystrophin and a mild phenotype.
Vieira NM, Guo LT, Estrela E, Kunkel LM, Zatz M, Shelton GD.
Neuromuscul Disord., 2015 (Mai).

Jagged 1 Rescues the Duchenne Muscular Dystrophy Phenotype.
Vieira NM, Elvers I, Alexander MS, Moreira YB, Eran A, Gomes JP, Marshall JL; Karlsson EK, Verjovski-Almeida S, Lindblad-Toh K, Kunkel LM, Zatz M.
Cell 2015 (Nov).

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