Hémoglobinopathies

• Thalassémie = forme d'anémie héréditaire associée à une hémoglobinopathie (déficience dans la synthèse d'une ou de plusieurs des quatre chaînes formant l'hémoglobine des globules rouges). Cela se traduit par une anémie assez importante. On observe également une hypertrophie de la rate et des déformations du crâne et des os longs dans cette maladie.
• Drépanocytose = maladie héréditaire caractérisée par l'altération de l'hémoglobine, protéine assurant le transport de l'oxygène dans le sang.

Etude en ouvert de phase II de thérapie génique des bêta-hémoglobinopathies (anémie falciforme et bêta-thalassémie) par transplantation autologue de cellules souches CD34+ modifiées ex vivo par le vecteur lentiviral βA-T87Q-globin (LentiGlobin®).

• Essai de phase II, interventionnel, en ouvert
• Nom de la spécialité : LentiGlobin® qui n'a pas de statut de médicament orphelin
• Essai en cours et inclusions en cours
• Objectifs :
  principal : déterminer la sécurité, la tolérance et la réussite de la greffe de cellules souches de moelle osseuse autologues de type CD34+, transduites ex-vivo avec le vecteur lentiviral Lentiglobine®, après conditionnement par busulfan I.V.

secondaires :

1. Quantifier le degré de chimérisme hématopoïétique global avec les souches hématopoïétiques transduites
2. Mesurer les effets de la greffe de cellules de moelle osseuse CD34+ modifiées avec le gène Lentiglobine® sur l’expression de paramètres biologiques spécifiques de la maladie et sur les crises vaso-occlusives de chaque patient comparé à lui-même sur les deux ans de la période pré-traitement.

• Population : nombre estimé de patients devant être inclus : 10
• Critères d’inclusion :
  

1. Patients âgés de 5 à 35 ans
2. Les trois premiers patients inclus doivent avoir au moins 15 ans et être sexuellement mûr à l’inclusion afin de permettre de préserver dans une banque le sperme, les ovaires, les ovocytes et/ou un embryon. La mâturité sexuelle chez les filles est définie par l’apparition des menstruations. Les garçons doivent pouvoir être capables de donner du sperme ou subir un prélèvement ; les échantillons recueillis doivent avoir une densité d’au moins 20 x 106/ml et une motilité > 40%. Après l’analyse des trois premiers patients, l’inclusion de patients plus jeunes pourra être prise en considération.
3. Les patients doivent présenter une anémie falciforme sévère (βS/βS) ou une bêta-thalassémie majeure dépendante des transfusions et d’une chélation du fer. Le diagnostic doit être confirmé par des études de l’hémoglobine.
4. Les patients doivent être candidats à une greffe allogénique de moelle osseuse et ne pas avoir de membres de leur famille HLA-compatibles volontaires.
5. Les enfants doivent présenter un  Lansky Performance Status ≥70 % et les adultes un  Karnofsky Index ≥80 %
6. Les patients doivent avoir une espérance de vie supérieure à 6 mois
7. Les patients doivent avoir été traités et suivis pendant au moins les deux années précédentes dans un centre spécialisé, où ils ont subi une évaluation complète de leur maladie, y compris une évaluation psychiatrique. Les dossiers médicaux détaillés doivent être disponibles, car chaque patient sera son propre contrôle.
8. Les patients de 18 ans et plus doivent fournir un consentement éclairé écrit et avoir une évaluation psychiatrique afin d’établir leur motivation, la clarté de leur consentement et l’absence de maladie psychiatrique sévère. Pour les patients de moins de 18 ans, les parents ou le tuteur légal, doivent être capable de fournir un consentement éclairé écrit et accepter une évaluation psychiatrique afin d’établir leur motivation à faire participer le mineur, la clarté de leur consentement et l’absence de maladie psychiatrique sévère. Quand cela est possible, la participation de l’enfant à la décision est fortement recommandée et doit être clairement documentée.
9. L’absence d’antécédents familiaux de cancers, comprenant mais n’étant pas limités au cancer du sein, des ovaires, du côlon-rectum, de la prostate et du pancréas.
10. Arrêt de tout traitement par hydroxyurée ou érythropoïétine au moins trois mois avant l’injection des cellules souches.

• Critères de non inclusion :
  

1. Posséder un donneur HLA-compatible volontaire
2. Séropositivité au VIH
3. Positivité pour l’antigène de surface de l’hépatite B
4. Positivité pour l’anticorps hépatite C
5. Infection active par une bactérie, un virus (hépatites B et C par exemple) ou un champignon
6. Contre-indication à l’anesthésie pour le prélèvement de moelle osseuse
7. Antécédents de cancer (sauf carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome  du col in situ réséqué avec soin), même s’il est considéré comme guéri
8. Un taux de globules blancs inférieur à 3.000/µL et/ou un taux de plaquettes inférieur à 120.000/µL.
9. Un membre de la famille avec un syndrome connu ou suspecté de cancer familial (comprenant mais n’étant pas limité au cancer du sein, de l’ovaire, de la prostate, du pancréas ou côlon-rectum.
10. Antécédent de greffe de moelle osseuse
11. Antécédent de psychose ou de troubles psychiatriques, de retard mental sévère
12. Abus de drogue ou d’alcool
13. Antécédents de récidive de paludisme en l’absence d’une infection récente
14. Présence d’anticorps anti-glycoprotéine G du virus de la stomatite vésiculaire (VSV-G).
15. Antécédent d’une allo-immunisation complexe, qui rendrait difficile la transfusion
16. Grossesse ou allaitement en post-partum, ou absence d’une contraception adéquate chez la femme. Les femmes pouvant procréée doivent accepter de recourir à une méthode médicalement acceptable de contrôle des naissances comme un contraceptif oral, un dispositif intra-utérin, un spermicide, un implant ou des injections contraceptives pendant les 26 mois de l’étude. Les filles non menstruées doivent accepter d’utiliser une méthode médicalement acceptable de contrôle des naissances si leur statut devait changer au cours de l’étude. Une femme est considérée comme post-ménopausée si elles ont subi une stérilisation chirurgicale ou si elles n’ont pas eu leurs menstruations depuis au moins un an.
17. Antécédents de dommage majeur d’un organe : maladie cérébro-vasculaire avec des séquelles neurologiques sévères ou cognitivo-mentale, sauf hémiplégie isolée ; maladie hépatique avec ALT >3 fois la limite supérieure de la normale en présence de preuve histopathologique d’une cirrhose du foie sur biopsie hépatique ; maladie cardiaque avec fraction d’éjection <25%, maladie rénale avec une clairance de la créatinine <30% de la valeur normale ; maladie pulmonaire avec une altération substantielle des tests de la fonction pulmonaire (pO2 <90 et ou coefficient de diffusion du CO2 <60%) ; présence d’une fibrose pulmonaire ou hypertension pulmonaire ; désordres hormonaux comprenant diabète insulino-dépendant, hyper ou hypo-thyroïdisme, hypo ou hyper parathyroïdisme.
18. Participation à un autre essai clinique pharmacologique dans les 30 jours de la période de recherche de patients à inclure
19. Présence d’anomalies chromosomiques dans la moelle osseuse
20. Absence de consentement écrit

• Centres participants en France : 2 centres (CHU Henri Mondor de Créteil et l’hôpital intercommunal de Créteil)
• Investigateur principal : Marina Cavazzana-Calvo
• Promoteur : Genetix France,