Maladie de Crigler Najjar (type 1)

Maladie très rare héréditaire à transmission autosomique récessive causée par une déficience d’une enzyme du foie (UGT1A1) et conduisant à une accumulation de bilirubine non conjuguée dans le plasma.

Il en existe deux types, dont le plus sévère est le type I (CN1), causé par un déficit enzymatique total. L’hyperbilirubinémie est toxique pour le système nerveux central et de longues séances quotidiennes (10 à 12 heures) de photothérapie sont nécessaires chez les patients. La transplantation hépatique est le seul traitement curatif possible.

Projet de thérapie génique dans la maladie de Crigler Najjar de type 1

• Etat d’avancement : ce projet est au stade préclinique. L’essai clinique est prévu en 2012.
• Objectifs : étudier l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une thérapie génique utilisant un vecteur AAV8 codant pour l’enzyme déficiente, l’UGT1A1

La CN1 constitue une maladie modèle pour la thérapie génique car le foie est histologiquement sain et les hépatocytes sont accessibles aux vecteurs de transfert de gènes. De plus un faible niveau d’activité (5 à 10 %) permet de guérir les malades. De nombreuses études menées sur le rat Gunn, modèle de CN1, ont montré la faisabilité d’une approche de thérapie génique dans cette affection.

Parmi les vecteurs de transfert de gène, le virus adéno-associé (AAV) est particulièrement bien adapté au transfert de gène au foie. Ce vecteur a déjà été utilisé dans des essais cliniques de thérapie génique de l’hémophilie B. De plus un nouveau sérotype, l’AAV8, a été isolé. Des études préliminaires ont montré qu’un AAV8 porteur du gène de l’UGT1A1 corrigeait complètement la maladie chez le rat Gunn à des doses compatibles avec une utilisation clinique.

L’objectif final de ce projet est de mettre au point et de valider un protocole clinique de thérapie génique de CN1 fondé sur le transfert de gène dans le foie in vivo en utilisant un scAAV8 recombinant.

• Trois grandes étapes :

1. une partie préclinique qui comprend des études complémentaires chez le rat et chez le primate ;
2. une étude de toxicologie de sécurité et de biodistribution chez le rat et le primate (réglementairement nécessaire avant tout passage à l’homme) ;
3. La mise en place d’un essai clinique de phase I/II.

• Equipes de recherche : ce projet associe deux équipes de recherche qui ont des compétences complémentaires dans ce domaine : celle de Nicolas Ferry à Nantes qui travaille depuis de nombreuses années sur la maladie de Crigler Najjar et celle de Piter Bosma à Amsterdam qui a démontré l’efficacité des AAV chez les rats Gunn et qui a une expertise internationale dans le domaine de la bilirubine.

Fiche mise à jour le : 06/10/11