Vos questions

Les essais thérapeutiques sont une étape incontournable dans le développement d’une nouvelle thérapeutique chez l’homme.

Voici quelques réponses à vos questions.

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Qu'est-ce qu'un essai clinique et un essai thérapeutique ?

Essai clinique ou essai thérapeutique ?

Qu'est-ce qu'un essai clinique et un essai thérapeutique ?

Un essai clinique est une étude destinée à répondre à une question spécifique mais qui n’est pas nécessairement celle de l’efficacité thérapeutique, c’est-à-dire de la capacité d’un nouveau traitement à guérir ou soigner un malade.

On distingue en fait différents types d’essais cliniques :

• les essais thérapeutiques : ils testent la tolérance et l’efficacité d’un traitement
• les essais interventionnels : ils testent une intervention auprès du malade, qu’il s’agisse d’un traitement (essai thérapeutique), d’un suivi psychologique, de consultations par téléphone…
• les essais non-interventionnels ou essais observationnels : ils se contentent de suivre les malades, sans intervenir. Ce sont typiquement les essais réalisés pour mieux décrire les maladies et connaître leur « histoire naturelle » : à quel âge en moyenne apparaissent les symptômes, de quels symptômes se plaignent les patients, quel est le rythme de l’évolution des symptômes...

Quelles sont les différentes phases des essais thérapeutiques ?

Quelles sont les différentes phases des essais thérapeutiques ?

Les essais thérapeutiques sont réalisés selon différentes phases. Chaque phase permet de fournir des réponses spécifiques sur le produit testé.

Phase I : le produit est-il sûr ?

Le produit expérimental est testé chez un petit groupe de personnes pour la première fois pour voir comment il se comporte dans l'organisme. Il a pour but de répondre aux questions suivantes :

* Quelle est la dose maximale tolérée (études de tolérance et de toxicité).
* Comment est-il assimilé dans l'organisme : administration, diffusion, métabolisme, excrétion (étude de biodisponibilité ou de pharmacocinétique clinique).
* Quels en sont les effets secondaires dans ces conditions d'utilisation ?

L'objectif consiste à calculer les quantités appropriées du produit à administrer entraînant des réponses pharmacologiques à efficacité thérapeutique maximale, tout en évitant les risques de toxicité.

Phase II : le produit a-t-il un effet bénéfique ?

Le produit expérimental est proposé à un effectif plus important pour évaluer son efficacité et approfondir les connaissances sur sa tolérance.  Elles sont menées sur un petit groupe homogène de patients, avec pour objectif d'étudier l'efficacité du produit et de déterminer la posologie optimale (recherche de la plus petite dose efficace) pour les essais de phase III.  Dans les maladies rares telles que les maladies neuromusculaires, les essais s'arrêtent généralement à la phase II pour conclure déjà à une éventuelle efficacité si elle existe.

Phase III : le produit a-t-il un effet thérapeutique sur un plus grand effectif ?

Le produit testé est donné à une grande population  pour confirmer son efficacité (ou son efficacité supérieure à un traitement existant), rechercher l'apparition d'éventuels effets secondaires qui seraient passés inaperçus lors des phases précédentes. Le but est de déterminer dans quelles conditions d'utilisation le produit est  le plus efficace.

A l'issue de la phase III, la détermination de la tolérance et de l'efficacité du produit permettent d'évaluer son rapport bénéfice/risque. A ce stade, le dossier d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) est constitué si l'analyse statistique des données recueillies a pu démontrer son efficacité.

Phase IV : phase de pharmacovigilance

Il s'agit d'études post-AMM pour préciser les propriétés du médicament ayant déjà obtenu l'autorisation de commercialisation : risques, bénéfices, conditions d'utilisation optimales.

Ces études sont réalisées après la mise sur le marché du médicament. Elles sont réalisées dans les conditions habituelles d'emploi définies par l'Autorisation de Mise sur le Marché du médicament. Ces essais permettent d'affiner la connaissance du médicament et de mieux évaluer sa place dans la stratégie thérapeutique de la maladie et d'argumenter la révision de l'AMM tous les 5 ans.

Elles ne sont jamais terminées.

D'où viennent les idées pour élaborer un essai thérapeutique ?

D'où viennent les idées pour élaborer un essai thérapeutique ?

De multiples étapes de recherche sont indispensables avant toute réalisation d'un essai thérapeutique chez l'homme.

Pour exposer le moins possible les volontaires (sains ou malades) participant à l'essai, des études sur la toxicité du produit, en fonction de sa dose et des modalités d'administration sont réalisées, in vitro (sur des cultures de cellules par exemple) puis sur des modèles animaux.

Les produits expérimentaux ayant donné les résultats les plus prometteurs vont pouvoir alors passer à l'étape des essais thérapeutiques.
Grâce aux essais thérapeutiques, de plus en plus d'informations (risques potentiels,  mécanisme d'action, efficacité, etc.) seront obtenues sur le nouveau produit.

Quelles sont les étapes préliminaires au lancement d'un essai ?

Quelles sont les étapes préliminaires au lancement d'un essai ?

Lorsque les pré-requis obligatoires (études précliniques) sont favorables et que le produit semble présenter un intérêt thérapeutique, la mise en place des essais thérapeutiques peut commencer.

Le promoteur prend l'initiative de l'essai, en assure la gestion, et vérifie que le financement de la recherche est prévu. Il assume toutes les responsabilités qui lui incombent de par la loi. Ce peut être une personne physique ou morale (industriel pharmaceutique, groupe hospitalier, organisme public de recherche, association)  qui prend la responsabilité de l'essai en souscrivant un contrat d'assurance en responsabilité civile.

Il est habituel que le promoteur prenne en charge les coûts de l'essai mais ce n'est pas obligatoire puisqu'un tiers peut financer l'essai sans se porter obligatoirement promoteur. Le protocole d'un essai peut être soumis à un organisme susceptible de financer l'étude par un contrat de recherche. C'est le cas des essais cliniques dans les maladies neuromusculaires qui sont financés par l'AFM.

Des comités d'experts sont constitués pour régler différents problèmes survenus lors du déroulement d'un essai :

- Le comité d'évaluation des événements critiques, chargé de l'analyse des circonstances de survenue des accidents graves ou mortels dans un essai.
- Le comité de sécurité, chargé d'analyser en permanence les risques de l'essai pour les participants. Il est constitué d'experts indépendants, non investigateurs de l'essai. Il peut avoir accès au code des traitements de l'essai et peut recommander au comité scientifique l'arrêt prématuré de l'essai dans trois cas :

* Il existe un danger immédiat pour les patients inclus dans l'essai.
* Les résultats préliminaires montrent que l'objectif de l'essai est atteint.
* Les résultats préliminaires montrent que l'objectif de l'essai n'a aucune chance d'être atteint dans les conditions de l'essai prévues par le protocole.

- D'autres comités peuvent être créés selon les besoins particuliers de certains essais thérapeutiques.

Pour chaque essai, un protocole est rédigé par le promoteur en collaboration avec des experts dans le domaine étudié (comité directeur de l'essai ou comité scientifique). Le protocole précise les caractéristiques des différents acteurs de l'essai : le promoteur, les investigateurs et les personnes se prêtant à l'essai.

Le protocole est soumis à un comité d'experts : le CCP (Comité de Protection des Personnes et non plus CCPRP depuis texte de loi 2004). Le CCP étudie attentivement l'intérêt et les risques que présente le projet de recherche. Il vérifie que l'essai correspond aux normes de l'éthique, de la loi et de l'intérêt médical. Sa  mission est de vérifier la rigueur scientifique et la garantie de la sécurité offerte aux personnes impliquées. Ce Comité peut accepter ou rejeter le projet ou encore faire modifier certains points du projet.

Après avoir reçu un avis favorable du CCP, le dossier est déposé à l'AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé).

L'AFSSPS peut demander des informations complémentaires ou des modifications du protocole avant de donner l'autorisation. En cas d'objections de l'AFSSPS sur un protocole, le refus est communiqué au promoteur par lettre motivée. Le promoteur peut modifier le projet et le resoumettre une seule fois. L'autorisation sera refusée si le promoteur ne modifie pas son projet. L'AFSSAPS informe le CPP des modifications du protocole qu'elle a demandées.

La durée de ces procédures administratives peut parfois durer relativement longtemps. Une fois l'accord de ces deux instances obtenu, le promoteur réunit tous les médecins susceptibles d'avoir dans leurs consultations des patients répondant aux critères d'inclusion. Le protocole  est présenté à des médecins appelés « médecins investigateurs » qui ont généralement l'habitude de participer à des essais thérapeutiques. Ils sont en charge de la réalisation de l'essai. Ce sont eux qui en assurent la direction et la surveillance.  Lorsque le promoteur confie sa réalisation à plusieurs investigateurs, il désigne parmi eux un investigateur coordinateur chargé de centraliser tous les résultats.

Le choix des centres se fait à partir de plusieurs critères. Les centres doivent disposer des moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche clinique et  permettant d'assurer la sécurité des personnes participant  à l'essai.
Pour que les résultats d'un essai soient valables, il est nécessaire qu'il porte sur un nombre suffisant de personnes, et donc, si l'on veut avoir des résultats assez rapides, il peut être nécessaire de grouper plusieurs équipes qui peuvent travailler dans divers types de structures hospitalières. Quand un essai est réalisé dans plusieurs centres en même temps (essai multicentrique), il y a le risque d'« effet-centre » si l'un des centres investigateurs diffère significativement des autres sur un des aspects de l'essai.

Les médecins investigateurs font une pré-sélection sur dossier des personnes éligibles pour l'essai. Un registre de patients éligibles est ainsi constitué à partir d'une liste de tous les patients connus des investigateurs et qui pourraient être inclus dans l'essai. Un des intérêts des registres est de pouvoir vérifier que les patients inclus dans l'essai sont bien représentatifs de la totalité des patients éligibles pour l'essai. Cette analyse va permettre d'identifier d'éventuels biais de sélection lors de l'inclusion des patients.

Le médecin investigateur convoque les participants potentiels pour les informer sur le déroulement de l'essai et des risques éventuels qu'il comporte. Il a le devoir de recueillir leur consentement éclairé, donné par écrit.

A quoi servent les essais thérapeutiques ?

A quoi servent les essais thérapeutiques ?

La réalisation d'essais thérapeutiques est nécessaire et indispensable pour progresser en médecine. En acceptant de participer, les personnes volontaires contribuent à cette recherche.
Elles contribuent ainsi directement aux progrès thérapeutiques qui permettent d'apporter de nouveaux traitements à l'ensemble des personnes malades en France et dans le monde.
Les essais thérapeutiques ont pour but d'évaluer les effets du produit testé sur un petit nombre de personnes pour que les conclusions bénéficient ensuite au plus grand nombre. Si un nouveau produit démontre son efficacité, il devient alors un nouveau traitement de référence offert à l'ensemble des patients.
Les essais thérapeutiques sont indispensables à l'amélioration de la prise en charge des patients. Ils permettent de mettre en application de nouveaux traitements, y compris ceux destinés à améliorer la qualité de vie. Avant d'être adoptée et diffusée, toute innovation doit être testée, évaluée pour déterminer ses  avantages et inconvénients.
Les essais thérapeutiques cherchent à répondre essentiellement à deux questions :

* le produit est-il efficace ?
* comment est-il toléré ?

correspondant aux deux critères fondamentaux de tout nouveau produit pour être commercialisé :

* apporter un bénéfice,
* ne pas nuire.

Qu'est-ce qu'un placebo ?

Qu'est-ce qu'un placebo ?

Un placebo (du latin « je plairai ») est une forme pharmaceutique ne renfermant pas de principe pharmacologiquement actif, mais qui ressemble en tous points au produit testé. Il est présenté au participant comme « efficace » alors qu'il est  dénué de principe pharmacologiquement actif. Il est donné avec la même fréquence, pour la même durée et a le même goût, la même couleur que le produit testé. L'administration d'un placebo entraîne « l'effet placebo ». C'est un effet « subjectif »  qui correspondant à la confiance qu'a le participant dans les effets potentiels d'un produit. Cet effet est également le résultat de la prise en charge du participant par l'équipe de recherche clinique (médecin, infirmier, pharmacien, etc.). Un patient est dit "placebo-répondeur" lorsque l'intensité de ses symptômes diminue sous l'effet du placebo.

Le placebo dans un essai a deux rôles : assurer la similitude des deux groupes pour réaliser le double insu, et créer les conditions nécessaires à l'apparition de l'effet placebo chez les patients du groupe contrôle dans le but de prendre en compte ce facteur de confusion dans l'analyse finale des résultats.

Essai clinique : combien ça coûte ?

Essai clinique : combien ça coûte ?

Alors que de nombreux traitements sont aux portes des essais cliniques, les dons du Téléthon sont plus précieux que jamais car leur coût est colossal comme l’explique Hafedh Haddad, chargé de projet clinique à Généthon.

Hormis le coût du traitement, quels sont les autres postes qui entrent en compte dans le budget global d’un essai clinique ?

Hafedh Haddad : Chaque essai a son propre budget, mais il est possible d’en décrire les grandes lignes. Ainsi, une partie concerne “le surcoût hospitalier”. Celui-ci correspond aux examens médicaux et au temps que le personnel de la structure médicale consacre à l’essai qui vient en plus de son travail habituel. Le budget comprend également le coût de la CRO (Contact research organisation). Ces entreprises de services sont spécialisées dans la mise en place des essais, leur contrôle qualité, l’analyse des résultats et la rédaction du rapport final. A cela, s’ajoute la prise en charge des volontaires, à savoir les déplacements, l’hébergement, les repas pour eux-mêmes et pour un ou plusieurs accompagnants. Parfois, il faut en outre équiper les centres participant à l’essai avec du matériel particulier. Enfin, il faut compter les coûts propres au promoteur de l’essai : assurance, fonctionnement interne, etc..

Au final, combien coûte un essai clinique ?

H. H. : Les industriels ont coutume d’indiquer que le coût des phases 1 et 2 est de l’ordre du million d’euros pour chacune. Lors de ces deux étapes, le traitement est évalué sur 10 à 100 volontaires durant quelques semaines à quelques années. La phase 3 qui peut s’adresser à plusieurs milliers de malades durant des années se compte quant à elle en dizaine de millions d’euros.

Dans la mesure où les essais menés pour les maladies rares concernent par définition un petit nombre de malades, ces études coûtent-elles moins cher ?

H. H. : Non car les traitements innovants de type thérapie génique nécessitent une surveillance accrue et de plus longue durée, ainsi que des tests plus nombreux, plus pointilleux et de fait plus coûteux. Par ailleurs, ces essais impliquent un plus grand nombre d’intervenants et donnent lieu à des cahiers d’observations et un contrôle qualité plus complexes. Leur coût global est donc équivalent à celui des phases 1 et 2 des études menées pour les traitements classiques. Ainsi, le budget d’un essai de phase 1-2 de thérapie génique comme celui qui vient de débuter dans le syndrome Wiskott-Aldrich se situe entre 2 et 3 millions d’euros.

Qui paye les essais cliniques ?

H. H. : Un essai clinique est du domaine de la recherche et non du soin. Il ne peut donc pas être pris en charge par la Sécurité sociale et son coût est entièrement à la charge du promoteur. Pour reprendre l’exemple de l’essai dans le syndrome Wiskott-Aldrich, dont Généthon est le promoteur, celui-ci est de fait très largement financé par les dons du Téléthon.

Propos recueillis par Françoise Dupuy Maury

Qui finance les essais cliniques ?

Qui finance les essais cliniques ?

Les essais cliniques sont sponsorisés ou financés par divers organismes (institutions médicales, fondations, associations bénévoles, laboratoires pharmaceutiques). Les essais cliniques concernant les maladies neuromusculaires reçoivent en général un financement de l'AFM.

Les coûts engendrés par tout essai thérapeutique doivent être pris en charge par le promoteur de l'essai. Cependant, il est possible, en accord avec le promoteur, de confier la prise en charge des coûts de l'essai à une tierce personne qui sera le responsable financier de la recherche. Lorsque l'essai se déroule dans un centre hospitalier, le budget de l'essai doit être établi en concertation avec la direction de l'hôpital et correspond au remboursement à l'hôpital des surcoûts engendrés par l'essai par rapport à la prise en charge habituelle des soins apportés aux patients. Ce surcoût de l'essai sera très clairement différencié du coût des soins que le patient aurait de toutes façons reçu s'il n'avait pas été inclus dans l'essai thérapeutique.

De même, du fait d'une surveillance plus soutenue dans le cadre d'un protocole de l'essai (fréquence des visites et des bilans de suivi), les frais de déplacement sont à la charge du promoteur de l'essai.