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Publié le : 20/12/2019

Des chercheurs à Généthon franchissent une nouvelle étape dans la mise au point d’une thérapie génique pour la calpaïnopathie, une maladie rare des muscles

La calpaïne 3 est une protéine essentielle aux muscles squelettiques. En « coupant » d’autres protéines, elle leur permet de s’adapter à l’effort. Depuis plusieurs années, les chercheurs travaillent à la conception d’une thérapie génique pour traiter la calpaïnopathie, une myopathie des ceintures liée à l’absence de calpaïne 3. A Généthon, une équipe de chercheurs Inserm a identifié un mécanisme expliquant comment l’activité de la calpaïne 3 est régulée de manière différente dans le coeur et dans les muscles squelettiques.

Cette découverte, annoncée dans Science Translational Medicine, participe à la conception de produits de thérapie génique permettant d’exprimer la calpaine 3 uniquement dans les muscles squelettiques et éviter une éventuelle toxicité du traitement pour le cœur. Une découverte qui renforce la sécurité des médicaments de thérapie génique développés à Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon.

La calpaïnopathie (LGMD2A) est l’une des myopathies des ceintures les plus fréquentes. Elle touche moins de 10 personnes sur 100 000 et se caractérise par une faiblesse musculaire progressive au niveau du bassin (ceinture pelvienne) et des épaules (ceinture scapulaire). Cette maladie rare des muscles est liée à des mutations dans le gène CAPN3 localisé sur le chromosome 15, codant la calpaïne 3, une enzyme spécifique du muscle squelettique qui joue un rôle clé dans son fonctionnement. 

Lors de précédents travaux, l’équipe d’Isabelle Richard avait mis au point des vecteurs de thérapie génique efficaces pour restaurer l’expression de la calpaïne 3 dans les muscles. Cependant, ils avaient observé que lorsque cette protéine, normalement présente uniquement dans les muscles squelettiques, s’exprimait également dans le cœur, elle pouvait devenir toxique. Lever l’obstacle de cette cardiotoxicité était donc un enjeu majeur pour la poursuite des travaux. En parallèle du développement de nouveaux vecteurs, l’équipe s’est attachée à comprendre les mécanismes responsables de la toxicité. Elle a identifié un mécanisme expliquant comment l’activité de la calpaïne 3 est régulée dans le muscle squelettique. Une région particulière de la titine, une protéine impliquée dans l’élasticité du muscle, sur laquelle s’accroche la calpaine 3, joue un rôle inhibiteur de l’activité enzymatique. Elle a également montré les différences de régulation dans le cœur chez l’homme et l’animal. Ces résultats participent au développement d’un traitement de thérapie génique pour la calpainopathie dépourvu d’effets secondaires cardiotoxiques.

« Depuis que j’ai découvert le gène responsable de la maladie en 1995, nous travaillons d’arrache-pied pour trouver une solution thérapeutique pour la calpaïnopathie. Avoir identifié le mécanisme qui régule l’activité de la calpaïne 3 laisse penser qu’il sera possible de traiter l’Homme sans risque ! » souligne Isabelle Richard, responsable de l’équipe à Généthon.

 

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