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Publié le : 04/05/2022

DMC mégaconiale : la piste des activateurs des PPAR

L’administration de ciprofibrate ou de bézafibrate rééquilibre le métabolisme des acides gras et améliore les lésions des cellules musculaires de souris modèles.

La dystrophie musculaire congénitale mégaconiale est une forme très rare de dystrophie musculaire congénitale (DMC). Moins de 50 cas (dont un Français) ont été recensés dans le monde depuis 1998, année de la première description.
Cette maladie est due à des anomalies du gène CHKB, qui code une protéine, la choline kinase bêta, qui permet la synthèse des phospholipides, les principaux composants des membranes externes et internes des cellules, notamment celles des mitochondries.
La biopsie musculaire de personnes atteintes montre des mitochondries géantes (d’où le nom de mégaconiale) qui semblent essayer de contrebalancer la perte de mitochondries anormales détruites par la cellule.

Le saviez-vous ?
Les acides gras peuvent être transformés dans les cellules selon trois voies différentes, pour s’adapter aux besoins de la cellule :
1/ la production d’énergie par la voie de la bêta-oxydation dans les mitochondries,
2/ le stockage sous forme de triglycérides,
3/ la synthèse de phospholipides qui maintiennent l’intégrité des membranes de la cellule.
Les acides gras peuvent aussi se lier à des « récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes », les PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) qui régulent leur orientation vers l’une ou l’autre de ces trois voies métaboliques.


En étudiant les cellules musculaires de souris déficitaires en choline kinase bêta, modèles de la dystrophie musculaire congénitale mégaconiale, une équipe canadienne a découvert que le déficit en choline kinase bêta oriente le métabolisme des acides gras vers le stockage et non vers la fourniture d’énergie, tandis qu’il n’influence pas la synthèse de phospholipides. Il s’accompagne aussi d’une diminution des PPAR.
Le traitement de ces cellules par un activateur des PPAR, le ciprofibrate ou le bézafibrate, médicaments utilisés dans l’hypercholestérolémie, réoriente les acides gras vers la production d’énergie, empêche l’accumulation de triglycérides et réduit les lésions des cellules musculaires de souris déficitaires en choline kinase bêta.

Source
Mechanism of action and therapeutic route for a muscular dystrophy caused by a genetic defect in lipid metabolism.
Tavasoli M, Lahire S, Sokolenko S, Novorolsky R, Reid SA, Lefsay A, Otley MOC, Uaesoontrachoon K, Rowsell J, Srinivassane S, Praest M, MacKinnon A, Mammoliti MS, Maloney AA, Moraca M, Pedro Fernandez-Murray J, McKenna M, Sinal CJ, Nagaraju K, Robertson GS, Hoffman EP, McMaster CR.
Nat Commun. 2022 Mar 23;13(1):1559.

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