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Publié le : 04/03/2016

FSH : une nouvelle approche pour « éteindre » DUX4

Une équipe française, soutenue par l’AFM-Téléthon, a réussi à « éteindre » in vitro le gène DUX4 en ciblant une étape de la maturation de son ARN messager.

La myopathie facio-scapulo-humérale de type 1 (FSH1) concerne la grande majorité des personnes atteintes de FSH (95% des FSH). Elle est liée à une diminution du nombre de répétitions d’une séquence D4Z4, située sur le chromosome 4. Chaque unité D4Z4 contient un gène DUX4 qui code la protéine DUX4.
La FSH de type 2 (FSH2) touche 5% des personnes atteintes de FSH. Ces personnes ne présentent pas de diminution du nombre de répétitions D4Z4 sur le chromosome 4 mais des mutations dans le gène SMCHD1, sur le chromosome 18.
Dans les 2 formes de FSH, le gène DUX4 est anormalement exprimé dans les muscles fœtaux et adultes des personnes atteintes de FSH. Une piste thérapeutique dans la FSH consiste à utiliser des oligonucléotides antisens pour dégrader l’ARN messager de DUX4 afin d’empêcher la synthèse anormale de la protéine DUX4.

L’équipe de J. Dumonceaux (Institut de Myologie, Paris) a développé une nouvelle approche pour cibler l’ARN messager de DUX4 : elle a utilisé des oligonucléotides visant l’extrémité 3’ de l’ARN messager de DUX4, là où se trouve le signal de polyadénylation, c’est-à-dire une séquence qui permet la synthèse de la protéine DUX4. Le but de cette approche est ainsi de bloquer l’étape de maturation de l’ARN messager de DUX4 qui consiste à le stabiliser et lui permet d’être exporté vers le cytoplasme où a lieu la synthèse de la protéine DUX4.
Les résultats publiés en janvier 2016 ont mis en évidence l’efficacité in vitro de cette méthode : le blocage de la maturation de l’ARN messager de DUX4 dans des cellules atteintes de FSH en culture a entrainé une diminution considérable de l’expression de DUX4 ainsi que des gènes activés par DUX4.

Source

Antisense targeting of 3'end elements involved in DUX4 mRNA processing is an efficient therapeutic strategy for Facioscapulohumeral Dystrophy: a new gene silencing approach.
Marsollier AC, Ciszewski L, Mariot V, Popplewell L, Voit T, Dickson G, Dumonceaux J.
Hum Mol Genet. 2016 (Jan)

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