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Publié le : 28/07/2020

Myopathie de Duchenne : des muscles riches en dystrophine après thérapie génique

Plus de 90 % de fibres musculaires « dystrophine-positives », une amélioration fonctionnelle : les résultats encourageants d’un essai de thérapie génique du rAAVrh74.MCK.micro-dystrophine chez l’enfant

La rAAVrh74.MCK.micro-dystrophine (SRP-9001) est un candidat-médicament de thérapie génique développée par le laboratoire Sarepta Therapeutics. Elle contient les éléments moléculaires nécessaires à la fabrication d’une micro-dystrophine dans le muscle : un vecteur viral adéno-associé AAVrh74 qui a une bonne affinité pour les cellules musculaires et un promoteur spécifique du muscle (tMCK) pour diriger la fabrication de la protéine.
Les résultats d’un essai clinique de phase I/II encore en cours aux États-Unis qui évalue la tolérance et l’efficacité de ce candidat-médicament administré par voie sanguine (perfusion intraveineuse) en une dose chez 4 garçons atteints de myopathie de Duchenne, âgés de 4 à 6 ans (4,8 ans en moyenne à l’inclusion) ont été publiés dans la revue JAMA Neurology le 15 juin 2020.

Une production de dystrophine, bien localisée au niveau de la membrane

  • Trois mois après le traitement, 81,2 % des fibres musculaires (en moyenne) produisent de la dystrophine. Cette proportion atteint 95 % des fibres purement musculaires (sans gras et sans fibrose)
  • La dystrophine est bien localisée sous la membrane pour 96% des fibres positives. Les béta-sarcoglycanes sont présents dans ces cellules, ce qui montre que le complexe « dystrophine / protéines membranaire » est restauré. Ce complexe soutient la membrane et la rend solide.

Une amélioration fonctionnelle

Après un an, les enfants traités ont vu leur motricité s’améliorer. Les performances mesurées (échelle NorthStar Ambulatory Assessment ou NSAA) affichent un score augmenté de 5,5 points en moyenne.
Le taux de créatine kinase dans le sang a baissé de 67,29 % en moyenne signe que le muscle va mieux. Enfin, le rAAVrh74.MCK.micro-dystrophine est bien toléré, sans effet indésirable graves Les vomissements sont les plus fréquents effets secondaires

L’essai de phase I/II se poursuit jusqu’en 2021, afin de disposer de résultats sur le long terme. Parallèlement un essai de phase II de la rAAVrh74.MCK.micro-dystrophine incluant des enfants plus grands, âgés de 4 à 7 ans, est en cours de recrutement aux États-Unis.

Source
Assessment of Systemic Delivery of rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin in Children With Duchenne Muscular Dystrophy. A Nonrandomized Controlled Trial.
Jerry R. Mendell, Zarife Sahenk, Lehman K, et al.
JAMA Neurol. 2020 Jun 15 : e201484

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