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Publié le : 09/11/2017

SMA : publications de résultats d’essais cliniques

Résultats positifs de deux essais cliniques, l’un de thérapie génique et l’autre du nusinersen (Spinraza), dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) de type 1.

Dans le même numéro du journal The New England Journal of Medicine, ont été publiés les résultats positifs de deux essais cliniques testant les deux pistes actuelles les plus innovantes dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA), la thérapie génique et le nusinersen.

 

  • Essai de thérapie génique (AVXS-101) : essai de phase I, réalisé aux États-Unis, qui a concerné 15 nourrissons atteints de SMA de type 1, âgés de moins de 6 mois. Durée du suivi de 2 ans.

Le produit de thérapie génique AVXS-101 est composé d’un vecteur viral (AAV9) qui transporte le gène SMN1 pour remplacer le gène défectueux ou manquant et produire la protéine SMN à partir de ce gène.

  • Essai ENDEAR (nusinersen ou Spinraza) : essai de phase III, international (y compris en France), qui a concerné 121 nourrissons atteints de SMA de type 1, âgés de moins de 7 mois. Durée du suivi jusqu’à 13 mois.

Le nusinersen (ou Spinraza) est un oligonucléotide antisens qui agit sur la maturation du gène SMN2 afin d'augmenter la production de protéine SMN fonctionnelle.

 

Un objectif identique

Ces deux essais cliniques ont été réalisés auprès de nourrissons atteints de SMA de type 1.
Le but était le même : augmenter la production de SMN, protéine manquante dans la SMA.

Des modalités d’administration différentes

  • Dans l’essai de thérapie génique, le produit AVXS-101 a été injecté par voie intraveineuse car il peut traverser la barrière entre la circulation sanguine et le système nerveux central (c’est-à-dire la barrière hémato-encéphalique) et atteindre le système nerveux central (cerveau et moelle épinière).
  • Dans l’essai ENDEAR, le nusinersen, ne pouvant pas traverser la barrière hémato-encéphalique, a été injecté par voie intrathécale dans le liquide céphalo-rachidien (ponction lombaire) afin qu’il puisse atteindre la moelle épinière et le cerveau.

Des protocoles différents

Au-delà du nombre de participants (15 pour l’essai de thérapie génique et 121 pour l’essai ENDEAR), les 2 essais ont suivi des protocoles très différents :

  • Dans l’essai de thérapie génique, deux doses du produit AVXS-101 ont été testées, une faible dose chez 3 premiers participants et une forte dose chez 12 participants. Il n’y a pas de groupe non traité ou sous placebo. Les résultats ont été comparés à une cohorte « historique », reflétant l’histoire naturelle de la SMA. Les participants n’ont reçu qu’une seule injection intraveineuse du produit AVXS-101.
  • L’essai ENDEAR est quant à lui un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé : 2/3 des participants ont reçu le nusinersen et 1/3 des participants, une procédure factice qui imite l’injection à l’endroit où l’injection est normalement effectuée, mais qui est réalisée sans produit (placebo) et sans réelle injection.
    Les participants ont reçu 4 injections intrathécales du nusinersen les deux premiers mois puis une injection tous les 4 mois.

Des résultats positifs

  • Les résultats publiés de l’essai ENDEAR sont en accord avec ceux qui avaient été annoncés en janvier 2017 : bonne tolérance du nusinersen, amélioration significative de la fonction motrice et réduction significative du nombre de décès ou de l’utilisation d’une ventilation permanente chez les nourrissons traités par rapport à ceux sous placebo.
    L’essai ENDEAR a été arrêté plus tôt que prévu du fait d’une amélioration significative de la fonction motrice des participants. Il se poursuit par un essai en ouvert, l’essai SHINE, dans lequel tous les participants reçoivent le nusinersen.
    En juin 2017, le nusinersen a obtenu une autorisation de mise sur le marché en Europe pour tous les types de SMA. Depuis la fin août 2017, le nusinersen peut temporairement être prescrit et remboursé en France pour toutes les personnes atteintes de SMA (dispositif post-ATU).

Source

Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy
J. R. Mendell, S. Al-Zaidy, R. Shell, D. Arnold, L. R. Rodino-Klapac, T. W. Prior, L. Lowes, L. Alfano, K. Berry, K. Church, J. T. Kissel, S. Nagendran, J. L’Italien, D. M. Sproule, C. Wells, J. A. Cardenas, M. D. Heitzer, A. Kaspar, S. Corcoran, L. Braun, S. Likhite, C. Miranda, K. Meyer, K. D. Foust, A. H.M. Burghes, and B. K. Kaspar.
N Engl J Med, 2017. (Novembre).

Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy
R. S. Finkel, E. Mercuri, B. T. Darras, A. M. Connolly, N. L. Kuntz, J. Kirschner, C. A. Chiriboga, K. Saito, L. Servais, E. Tizzano, H. Topaloglu, M. Tulinius, J. Montes, A. M. Glanzman, K. Bishop, Z. J. Zhong, S. Gheuens, C. F. Bennett, E. Schneider, W. Farwell, and D. C. De Vivo, for the ENDEAR Study Group.
N Engl J Med, 2017. (Novembre).

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