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Publié le : 11/05/2021

La thérapie génique progresse dans les CMT X1 et CMT 4J

Trois publications confirment les espoirs de la thérapie génique pour soigner différentes formes de maladie de Charcot-Marie-Tooth avec de bons résultats dans des modèles animaux.

La thérapie génique permet d’apporter du matériel génétique à des cellules pour traiter une maladie. Elle est en plein essor dans les maladies neuromusculaires, avec déjà un médicament disponible dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA), plusieurs essais cliniques en cours et de nombreuses molécules en développement.

Dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), trois publications récentes montrent que la thérapie génique présente un intérêt thérapeutique, même si ces travaux sont encore préliminaires. Elles démontrent qu’en apportant aux cellules de Schwann un gène thérapeutique, il est possible de limiter l’atteinte du nerf périphérique et d’améliorer les capacités motrices de souris atteintes de différentes formes de CMT démyélinisantes et intermédiaires.

Dans la CMT X1

Injecté par voie intrathécale à des souris atteintes de CMT X1, le produit de thérapie génique a amélioré leur force musculaire, pendant au moins 4 mois.

  • Des chercheurs de l’équipe du Dr Jerry Mendell, très actifs dans la thérapie génique dans les maladies neuromusculaire ont développé une approche différente pour la CMT X1. L’objectif n’est pas d’apporter le gène Cx32, mais celui de la neurotrophine 3 codant une protéine qui protège et stimule les cellules de Schwann. Ce gène serait capable de limiter l’atteinte des nerfs périphériques. Il est transporté par un vecteur AAV1.

Injecté par voie intramusculaire à des souris atteintes de CMT X1, il leur a permis de conserver de bonnes capacités de marche et d’équilibre pendant au moins 6 mois.

Cette approche pourrait être utilisée dans plusieurs formes de CMT avec une atteinte des cellules de Schwann (formes démyélinisantes et intermédiaires). Un essai clinique vient de démarrer dans la CMT 1A aux États-Unis chez trois participants.  

Dans la CMT 4J

Une autre équipe de chercheurs aux États-Unis a développé une approche spécifique à la CMT 4J en associant le gène FIG4 (impliqué dans cette forme de CMT) à un vecteur AAV 9. Six mois après traitement, les souris modèles de CMT 4J qui ont reçu ce produit par voie intrathécale ont une endurance et une force musculaire comparables aux souris indemnes de la maladie.  

Source
AAV9-mediated Schwann cell-targeted gene therapy rescues a model of demyelinating neuropathy.
Kagiava A, Karaiskos C, Richter J, Tryfonos C, Jennings MJ, Heslegrave AJ, Sargiannidou I, Stavrou M, Zetterberg H, Reilly MM, Christodoulou C, Horvath R, Kleopa KA.
Gene Ther. 2021 Mar 10

AAV1.NT-3 gene therapy for X-linked Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 1.
Ozes B, Myers M, Moss K, Mckinney J, Ridgley A, Chen L, Bai S, Abrams CK, Freidin MM, Mendell JR, Sahenk Z.
Gene Ther. 2021 Feb

AAV9-mediated FIG4 delivery prolongs life span in Charcot Marie Tooth disease type 4J mouse model.
Presa M, Bailey RM, Davis C, Murphy T, Cook J, Walls R, Wilpan H, Bogdanik L, Lenk GM, Burgess RW, Gray SJ, Lutz C.
J Clin Invest. 2021 Apr

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