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Dystrophie musculaire de Duchenne : études cliniques en cours

Panorama des essais et études cliniques en cours en France

Essais de thérapies innovantes, pharmacologiques, études d’histoire naturelle… : des pistes pour soigner la maladie et des études pour mieux la connaître.

Différentes pistes thérapeutiques dans la dystrophie musculaire de Duchenne sont actuellement en cours d’évaluation dans différents essais cliniques, pour la plupart internationaux. Il s’agit aussi bien de thérapie innovantes par saut d'exon ciblant des exons du gène DMD, de thérapies pharmacogénomique utilisant des produits pharmacologiques pour cibler d’autres types d'anomalies du gène DMD, que de thérapies pharmacologiques ciblant le fonctionnement cardiaque ou respiratoire. Des études observationnelles permettent également de mieux connaitre l’évolution de la maladie.

Thérapies du gène

Une des pistes explorées dans la dystrophie musculaire de Duchenne consiste à compenser l'anomalie génétique (saut d'exon, translecture du codon stop) pour obtenir une dystrophine fonctionnelle.

  • Le SRP-4053

Le SRP-4053 est un oligonucléotide antisens de type morpholino ciblant l'exon 53 du gène DMD développé par la société pharmaceutique Sarepta Therapeutics. Un essai international de phase I/II évaluant le SRP-4053, chez 24 garçons âgés de 6 à 15 ans, atteints de DMD, et dont l'anomalie pourrait répondre au saut de l'exon 53, actuellement terminé, s'est déroulé en France, en Angleterre et en Italie (projet Skip-NMD). Dans cet essai, 24 autres garçons atteints de DMD et dont l'anomalie ne répond pas au saut de l'exon 53 ont constitué un groupe contrôle, pour suivre l'histoire naturelle de la maladie, sans recevoir le SRP-4053. LEs résultats de cet essai sont en cours d'analyse. En savoir plus.

  • Le SRP-4053 et le SRP-4045 (essai ESSENCE)

Un même essai international de phase III en double aveugle évalue l’efficacité du SRP-4053 et du SRP-4045 (un autre oligonucléotide antisens ciblant le saut d’exon 45 du gène DMD) chez 126 patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne et susceptibles de répondre, respectivement, au saut de l’exon 45 et 53 du gène DMD. L’innocuité, la pharmacocinétique et les biomarqueurs sont aussi étudiés. En savoir plus.

  • L’eteplirsen (AVI 4658- Exondys 51®)

Un essai européen de phase II évalue la tolérance, l’innocuité et l’efficacité de l’eteplirsen chez de jeunes garçons atteint de DMD (de 6 mois à 4 ans inclus) et dont l’anomalie génétique est susceptible de répondre au saut de l’exon 51 du gène de la dystrophine. En savoir plus.

  • WVE-210201 (saut d'exon 51- suvodirsen) : arrêt du programme

Le WVE-210201 est un oligonuclétotide antisens dit "stereopure", visant le saut d'exon 51 du gène DMD.
Wave Life Sciences, le laboratoire qui a développé le WVE-21020, a annoncé l'arrêt du développement de ce produit. les résultats préliminaires d'efficacité obtenus dans l'essai de phase I préalable n'ont pas été probants. En savoir plus.

- Un essai de phase I, maintenant terminé, a évalué la tolérance, l'innocuité et la pharmacocinétique du WVE-210201 (suvodirsen), chez des garçons atteints de DMD, ambulants et non ambulants, âgés de 5 à 18 ans. Cet essai est terminé. En savoir plus.
- Arrêt de l'essai. Un essai de phase II/III en double aveugle contre placebo (essai DYSTANCE 51) devait évaluer l'efficacité et l'innocuité de deux doses différentes de WVE-210201chez des garçons atteints de DMD, âgés de 5 à 12 ans et ambulants, durant 48 semaines (1 an). En savoir plus.

  • L'ataluren (Translarna™ - PTC124)

L'ataluren permet la translecture des codons stop du gène DMD. L'ataluren (Translarna™) bénéficie depuis le 31 juillet 2014 d’une Autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle européenne, accordée par l’Agence Européenne des médicaments (EMA). La prescription du Translarna™  peut se faire, en France, dans un cadre hospitalier, en consultation spécialisée, pour les garçons atteints d’une myopathie de Duchenne due à une mutation génétique de type codon stop, âgés de 5 ans et plus et encore marchants.
- Registre STRIDE : étude post AMM (PTC Pass : Post-Approval Safety Study).
Cette étude de suivi de cohorte a pour but d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’ataluren (Translarna™) sur 5 ans chez 200 patients atteints de DMD, traités dans le cadre de l’AMM conditionnelle, en dehors de tout essai clinique et, dans le cadre des essais en ouvert encore en cours.
Pour cette étude, les participants reçoivent l’ataluren (40 mg/kg/jour) en soins courants, prescrit par leur médecin à la consultation neuromusculaire. Le suivi médical rattaché au registre STRIDE/étude PTC Pass s’effectue dans ce cadre. En savoir plus.
- Deux autres essais internationaux sont encore en cours pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de l'ataluren : un essai international de phase III en ouvert et l'extension en ouvert de l'essai international de phase III en double aveugle, ACT-DMD, lequel est terminé. En savoir plus

Des preuves supplémentaires sont encore attendues sur l'efficacité du Translarna™ (AMM conditionnelle). Voir l'actualité du Translarna™.

Thérapies pharmacologiques

Plusieurs médicaments sont à l'étude pour améliorer et/ou protéger la fonction musculaire et/ou cardiaque.

  • Le tamoxifène

Le tamoxifène est un médicament anti-œstrogène utilisé dans le traitement de certains cancers, comme le cancer du sein. Il a démontré une certaine efficacité sur la force musculaire et sur la réduction de la fibrose chez la souris mdx modèle de DMD. L'essai TAMDMD est un essai de phase III en double aveugle qui évalue l'efficacité, l'innocuité et la tolérance du tamoxifène chez des enfants et adolescents atteints de DMD. Cet essai européen a récemment ouvert deux centres d'investigation en France : à Strasbourg et à Garches. En savoir plus.

  • Le nébivolol

Le nébivolol est un béta-bloquant déjà utilisé dans l’insuffisance cardiaque. L'essai Nébidys, un essai de phase III, en double aveugle contre placebo, évalue son efficacité en prévention chez 60 garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, âgés de 10 à 15 ans. Cet essai soutenu par l'AFM-Téléthon est en cours.

  • L'idébénone. L'idébénone est un antioxydant.

- L’Essai SIDEROS est en cours de recrutement. Il évalue les effets de 900 mg/jour d’idébénone sur l'évolution de l'atteinte respiratoire, chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, âgés de 10 à 18 ans, traités concomitamment avec des glucocorticoïdes, durant 40 mois. En savoir plus.

- L’Essai SIDEROS-E,  est en cours de recrutement. C'est un essai en ouvert, multicentrique, qui fait suite à l'essai SIDEROS (extension) et s'adresse aux participants qui ont terminé cet essai. Il évalue les effets de 900 mg/jour d’idébénone sur l'évolution de l'atteinte respiratoire (mêmes conditions que pour l'essai SIDEROS), chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, âgés de 11 ans et plus, traités concomitamment avec des glucocorticoïdes, durant 1 an et demi. En savoir plus.

- Les résultats de l’Essai DELOS désormais terminé qui évaluait l’idébénone à 900 mg/jour, chez 280 patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, âgés de 10 à 18 ans, n'ayant pas été traités avec des glucocorticoïdes ont été publiés en avril 2015 dans le journal The Lancet. Ils montrent que l’idébenone (ou Caténa®/Raxone®), est bien toléré et diminue notablement l’atteinte respiratoire. D’autres résultats publiés en juin 2016 dans la revue Neuromuscular Disorders montrent que l’idébenone diminue le risque de survenue d'épisodes infectieux respiratoires. En savoir plus sur l'actualité de l'idébénone.

  • Le givinostat

Le givinostat agirait, via le gène de la follistatine, en limitant la fibrose et l’inflammation du muscle et en favorisant la régénération musculaire.
Un essai du givinostat de phase III en double aveugle est en cours en France, d’autres pays européens et outre atlantique. Il évalue l’efficacité et l’innocuité du givinostat dans la DMD chez 213 garçons âgés de 6 à 17 ans ambulants, recevant des glucocorticoïdes. En savoir plus.

  • Le riméporide

Le riméporide est une molécule qui a été initialement développée dans l'insuffisance cardiaque chronique. Un essai international de phase Ib, en ouvert (France : Institut I-Motion, Paris) évalue le riméporide. Cet essai soutenu par l'AFM-Téléthon est terminé. En savoir plus.

  • Le RO7239361 (BMS-986089) : arrêt du programme

LEs résultats intermédiaires de l'essai de phase II/III du RO7239361 (essai SPITFIRE) n'ont pas été suffisamment concluants pour poursuivre le développement du produit, selon une inforamtion du laboratoire Roche, développeur du produit.

Le RO7239361 avait été développé pour son action potentielle sur la croissance musculaire en inhibant la myostatine, une protéine qui limite cette croissance. Un essai de phase II/III en double aveugle contre placebo (essai SPITFIRE) avait démarré en France, dans d’autres pays européens et aux Etats-Unis. Avec pour objectif d’évaluer l’efficacité, la tolérance et l’innocuité de deux doses de RO7239361 chez 159 garçons atteints de DMD, âgés de 6 à 11 ans et ambulants, sur une durée de 48 semaines. En savoir plus.

Études observationnelles

Les études observationnelles permettent de mieux connaître l'histoire naturelle de la maladie et d’avoir des données sur lesquelles s’appuyer pour de futurs essais cliniques.

  • Etude histoire naturelle de la DMD

Cette étude internationale (France, Royaume-Uni) d’histoire naturelle de la DMD soutenue par l’AFM-Téléthon, est en cours de recrutement. Le Généthon est le promoteur de cette recherche qui a pour but d’obtenir des données de référence cliniques, biologiques et d’imagerie par IRM sur l’évolution de la maladie de 30 garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, âgés de 4 à 6 ans, pendant 6 à 24 mois.

L’étude d’histoire naturelle est un préalable à l’essai de thérapie génique en préparation évaluant une AAV-microdystrophine (promoteur : Généthon). Les enfants inclus dans l’étude d’histoire naturelle seront ensuite soumis aux critères d’inclusion de l’essai AAV-microdystrophine pour savoir s’ils pourront y participer ou non. C’est seulement s’ils répondent à ces critères d’inclusion qu’ils pourront être inclus dans l’essai ; autrement dit, l’inclusion dans l’essai ne sera pas systématique. Les critères d’inclusion de l’essai de thérapie génique ne sont pas encore connus car l’essai est en préparation. En savoir plus.

  • Etude histoire naturelle de la DMD - Nathis DMD

Cette étude internationale d’histoire naturelle soutenue par l'AFM-Téléthon, a pour but de mieux comprendre le mode de progression de la maladie, en particulier en ce qui concerne l’évolution de la capacité à la marche, grâce à un suivi sur 5 ans. En savoir plus.

  • Une étude prospective internationale

Cette étude l'évolution sur 3 ans de marqueurs biologiques et cliniques de la dystrophie musculaire de Duchenne, de la perte fonctionnelle et de la qualité de vie… de 250 personnes âgées de plus de 18 ans.

  • La base de données UMD-DMD France (UMD pour Universal Mutation Database).

Cette Base de donnée soutenue par AFM-Téléthon, a pour objectif de recueillir, grâce à la contribution des généticiens moléculaires et des cliniciens, les données génétiques et cliniques des personnes présentant une mutation du gène codant la dystrophine. Voir la base de Données UMD-DMD France.

Publié le : 27/08/2020

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