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Épidermolyse bulleuse dystrophique

Six projets de thérapies innovantes soutenus par l'AFM-Téléthon

Approches de thérapie génique, de thérapie du gène et de pharmacologie pour des maladies rares de la peau, les épidermolyses bulleuses dystrophiques

L'objectif de ce programme est de développer des approches de thérapie génique, de thérapie du gène ex vivo et in vivo et de pharmacologie pour les malades atteints d’épidermolyses bulleuses dystrophiques autosomiques récessives ou dominantes, tenant compte des spécificités cliniques et moléculaires de ces différentes maladies.

Les épidermolyses bulleuses dystrophiques

Les épidermolyses bulleuses dystrophiques (EBD) représentent un groupe de maladies cutanées génétiques rares mais sévères, débutant dès la naissance et responsables de décollements bulleux de la peau et des muqueuses après traumatisme minime. Avec le temps, peuvent apparaître des lésions cancéreuses de la peau (épithéliomas spinocellulaires), cause de décès la plus fréquente de ces jeunes malades.

Les formes récessives comme les formes dominantes d'épidermolyse bulleuse dystrophique sont dues à une grande variété d'anomalies du gène COL7A1. Le gène COL7A1 code le collagène VII, le composant principale des fibres d’ancrage de la peau. Les anomalies du gène COL7A1 aboutissent à l'absence ou à l'anomalie du collagène VII qui ne joue plus, alors, son rôle d'ancrage.

Il n’y a actuellement pas de traitement spécifique des épidermolyses bulleuses dystrophiques.

Trois projets pour les formes récessives

Les projets 1, 2 et 3 s’adressent spécifiquement aux épidermolyses bulleuses dystrophiques récessives.

  • Le projet 1 vise à réaliser un premier essai clinique pilote de phase I/II par thérapie génique ex vivo de l’épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (EBDR). Ce projet exploite un équivalent de peau génétiquement corrigée par un vecteur rétroviral sécurisé SIN exprimant le gène COL7A1, qui a reçu la désignation de médicament orphelin par l’Agence européenne du médicament (EMA) en mai 2009.
    Il est prévu de traiter séquentiellement jusqu’à 3 malades atteints EBDR qui ne montrent pas de réactivité immunitaire vis-à-vis du collagène VII. Ce premier essai pilote a pour objectif de s’assurer de la sécurité et de la faisabilité de cette approche.
    Parce qu’elle ne sera pas applicable à tous les malades, des stratégies thérapeutiques alternatives seront développées. Elles prendront en compte l’organisation génomique spécifique de COL7A1, ainsi que la nature et la position des mutations de COL7A1 responsables des formes les plus sévères d’EBDR et d’EBDD.
    Ce projet a reçu un financement européen (dans le cadre du 7e programme cadre européen) et Généthon en est un des partenaires.
  • Le projet 2 vise également à réaliser un essai clinique et utilise l’injection sous-cutanée de fibroblastes EBDR autologues génétiquement corrigés à l’aide du même rétrovirus SIN COL7A1. Il sera appliqué en périphérie des plaies et en des sites non accessibles à la transplantation de peau, telles que les muqueuses.
    Les études précliniques utilisent un modèle murin mutant hypomorphe avant d’envisager une phase de développement clinique.

Ces deux premiers projets sont dans une phase de consolidation de la preuve de concept et la mise au point du produit thérapeutique.

  • Le projet 3 utilisera des molécules qui permettent de passer outre les signaux prématurés d'arrêt de la synthèse du collagène VII (translecture de codon stop prématuré) dans les cellules de malades EBDR en culture et dans des greffes de peau équivalente chez la souris immunodéficiente.

Un projet pour les formes dominantes

Le projet 4 ne concerne que les épidermolyses bulleuses dystrophiques dominantes.

  • Le projet 4 ciblera des mutations dominantes fréquentes par ARN interférents (short interfering RNA, siRNA). L’efficacité de siRNAs chevauchants sera systématiquement testée in vitro. Les molécules les plus efficaces seront utilisées sur les cellules des malades en culture. L’efficacité d’injections sous-cutanées et de l’application topique à l’aide de liposomes sera comparée chez la souris avant d’envisager un développement clinique.

Deux projets pour les formes récessives et dominantes

Les projets 5 et 6 s’adressent aux formes récessives et aux formes dominantes d'épidermolyses bulleuses dystrophique.

  • Le projet 5 vise à induire le saut d’exons sélectionnés de COL7A1, porteurs de mutations fréquentes récessives ou dominantes, à l’aide d’acides ribonucléiques anti-sens. Les meilleures séquences anti-sens seront administrées par injection locale ou à l’aide de liposomes dans des peaux équivalentes greffées sur la souris et dans des modèles murins développés dans le projet 6.
  • Le projet 6 a pour objectifs de générer deux modèles de souris pour le saut d’exon : une souris knock-in avec un phénotype hypomorphe dû à une mutation récurrente récessive de l’exon 74. Ce modèle permettra d’étudier la réversion du phénotype après administration locale ou systémique de séquences anti-sens. Une souris humanisée pour COL7A1 permettra d’étudier le caractère non indispensable des exons ciblés in vivo. Ces modèles sont en cours de caractérisation.

Équipe de recherche

Forum

Ce forum est un espace d'échange et de partage d'expérience pour les personnes touchées par une maladie neuromusculaire et rare. Il est modéré à priori et de manière quotidienne par les équipesd e l'AFM-Téléthon.

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Par Pole accueil Famille le 21/06/2018

Bonjour
Je me suis permis de déplacer le sujet dans ce forum. C.est important de partager avec des personnes qui ont un vécu proche du sien...J aimerais savoir si vous êtes en contact Avec le service régional de l’AFM téléthon ? Ils auraient sans doute des propositions d’échange avec d’autres...

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Par Aurélia le 08/04/2018

Bonjour à tous,

Ma fille, Eléa, est âgée aujourd'hui de 4 ans, elle a été diagnostiqué à 6 mois porteuse d'une myopathie congénitale à central cores associé à une hyperthermie maligne. Les médecins ont même découvert une toute nouvelle variation du gêne RYR1 sur notre fille. Nous sommes...

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Par faelanstevie le 16/02/2018

Hi,

Diabetes for one month but probably all my life, I walk a lot and this has masked the problem. I have been on very low cabs for a month as my experience of metformin wasn't good. After a month I tried it again but had to reduce the dose to one quarter of prescribed and it was still...

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Par carolyne86 le 09/11/2017

Bonjour ,
Mon fils a effectué un test génétique il en est ressorti qu'il a une duplication des exons 33 à 45 . Les médecins le traite comme une maladie du duchenne . Ils me disent que c'est ce qui s'en rapprochent le plus . Ils m'ont également dit que sur leur donnée c'etait le seul enfant...

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Publié le : 19/02/2016