Dystrophie musculaire de Duchenne : essai microdystrophine

Cet essai de thérapie génique micro-dystrophine en double aveugle contre placebo dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est en cours de recrutement. Il a démarré début 2021 et a été suspendu suite à un effet indésirable. Après modification du protocole, une nouvelle autorisation de l'ANSM a été obtenue le 1er mars 2022, permettant la reprise de l'essai. Cet essai est associé à une étude d’histoire naturelle préalable. Généthon est le promoteur de cet essai et le laboratoire Sarepta Therapeutics (Cambridge, USA) en est le partenaire.

Cet essai international (France, Royaume-Uni, Israël, États-Unis) de phase I/II/III  a pour but d’évaluer la tolérance et l’efficacité d’un produit de thérapie génique associant un vecteur AAV et un gène de micro-dystrophine chez environ 50 garçons atteints de DMD, âgés de 6 à 10 ans et ayant conservé la marche.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est due à des anomalies du gène DMD qui permet de fabriquer la dystrophine, une protéine essentielle à la solidité mécanique des cellules musculaires. Son absence provoque une atteinte musculaire progressive. Le produit de thérapie génique, AAV-micro-dystrophine, développé par Généthon dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) doit permettre aux muscles de fabriquer une protéine fonctionnelle pour qu’elle se substitue à la protéine manquante. Des études précliniques ont démontré l’efficacité de cette approche. Ces résultats ont permis la mise en place d’essais cliniques pour évaluer ce traitement chez l’enfant atteint de DMD.

Cet essai clinique est précédé d’une étude d’histoire naturelle de la maladie chez plus de 100 garçons atteints de DMD sans traitement de thérapie génique. Cette étude de suivi préalable, en cours de recrutement, permettra d’obtenir des données fonctionnelles et biologiques de base. Elle constitue une phase de pré-inclusion des garçons susceptibles de participer à l’essai clinique de thérapie génique, parmi lesquels, seuls les garçons répondant aux critères de participation (critères d’inclusion) au moment de l’inclusion dans l’essai de thérapie génique pourront y participer.

Les garçons âgés de 6 à 10 ans, ambulants, dont le diagnostic de dystrophie musculaire de Duchenne a été confirmé par des tests génétiques, traités par les corticostéroïdes (prednisone, prednisolone) depuis au moins 3 mois et n’étant pas immunisés contre l’AAV (absence d’anticorps). Certaines anomalies du gène DMD ne permettent pas de participer à l'essai, ceci afin de préserver la sécurité des enfants concernés. Seuls l’entretien avec le médecin investigateur et le bilan des visites de sélection permettront de déterminer au cas par cas qui peut participer à l'essai. C'est le premier interlocuteur auquel s'adresser.

Cette thérapie génique repose sur l’administration par perfusion d’une seule dose de produit de thérapie génique par patient. Une première évaluation des critères principaux de l’essai est faite après 1 an. Le suivi total dure 5 ans. L’essai se déroule en 3 parties :

• Partie 1 : Évaluer plusieurs doses de produit chez une première cohorte de participants pour définir la dose optimale.
• Partie 2 : Évaluer, chez une seconde cohorte de participants, la sécurité d’utilisation et l’efficacité de la dose optimale de produit déterminée en partie 1, en comparaison d’un placebo. Certains participants reçoivent le produit de thérapie génique et d’autres le placebo. Un an après cette 1ère administration, les participants qui ont reçu le placebo reçoivent le traitement de thérapie génique.
• Partie 3 : Tous les participants seront suivis durant 5 ans après l’administration du produit.

• Les 3 à 4 semaines qui suivent l’injection, la surveillance de l’enfant est quasi quotidienne. Cela nécessite, pour l’enfant et sa famille, de rester à proximité de l’hôpital où il a reçu l’injection. Puis le suivi s’espace avec des visites moins rapprochées. La première année de participation à l’essai demande donc une grande disponibilité et une certaine organisation pour s’adapter à ce rythme.
• À partir de la 2ème année et jusqu’à 5 ans de suivi, les visites deviennent annuelles.
• À chaque visite, des examens et prélèvements (sang, urines…) sont effectués pour mesurer l’impact du produit sur l’organisme et évaluer s’il est bien toléré. Sont prévues pour chaque participant deux biopsies musculaires au maximum durant l’essai.
• Des tests fonctionnels sont effectués lors de certaines visites de suivi pour évaluer si le produit a un effet sur le plan moteur par exemple (test de marche de 6 minutes, temps pour parcourir 10 mètres, échelle NSAA …) ainsi que des examens d’imagerie IRM musculaire

Ces modalités sont à faire préciser par l’investigateur de l’essai.

En savoir plus sur les essais cliniques

C'est un essai qui se déroule dans 4 pays, dont la France qui compte 7 centres investigateurs :

• Paris : Institut I-Motion (Hôpital Trousseau) : Dr Silvana De Lucia (Secrétariat : k.boukouti@institut-myologie.org - Tél : 01 44 73 65 44).
• Strasbourg : Centre de référence des maladies neuromusculaires de Strasbourg (Hôpital Hautepierre) : Pr Vincent Laugel (Secrétariat : 03 88 12 84 98).
• Brest : Consultation multidisciplinaire des maladies neuromusculaires (MNM) de l'Enfant (CHU Brest - Hôpital Morvan Pôle de la femme, mère et enfant) : Dr. Juliette Ropars (secrétariat : 02 98 22 38 71 - 36 57)
• Bordeaux : Centre de Référence MNM Consultation de Myologie "Enfants" (CH Pellegrin Tripode) : Dr. Caroline Espil-Taris (Secrétariat : 05 57 82 02 34).
• Lille : Antenne Pédiatrique du CIC, Hôpital Jeanne de Flandres, CHU Lille : Dr. Jean-Baptiste Davion (Secrétariat : 03 20 44 53 25).
• Lyon (Bron) : Consultation Enfant (Hôpital Mère Enfant – l’Escale) : Dr. Laure Le Goff (Secrétariat : 04 72 12 95 04 – 04 77 12 76 13).
• Marseille : Centre de Référence des MNM et de la SLA (Hôpital de la Timone) : Pr Brigitte Chabrol (Secrétariat : 04 91 38 68 14).

Rédaction : Myoinfo, département d‘information sur les maladies neuromusculaires de l’AFM-Téléthon

Validation :  Généthon