Myopathie de Duchenne : mini-dystrophine PF-06939926 (essai CIFFREO)

Cet essai international de phase III (essai CIFFREO) randomisé, en double aveugle contre placebo, est en cours en France. Il a débuté en novembre 2020 dans d'autres pays et, en France, depuis début 2023. Il devrait se terminer en septembre 2028.

L'objectif de cet essai clinique de phase III est d’évaluer le devenir dans l'organisme, la tolérance et l’efficacité d’un produit de thérapie génique mini-dystrophine, le PF-06939926, administré par voie intraveineuse chez environ 100 garçons atteints de DMD,  âgés de 4 à 7 ans, ambulants.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est due à des anomalies du gène DMD. Ce gène permet de fabriquer la dystrophine, une protéine essentielle à la solidité mécanique des cellules musculaires et dont l’absence provoque une atteinte musculaire progressive.

Le laboratoire Pfizer a développé le PF-06939926 (AAV9.CK.mini-dystrophine), un produit de thérapie génique constitué d’un vecteur viral adéno-associé, AAV9, contenant un mini-gène de dystrophine et un promoteur spécifique du muscle (CK).

Ce produit est administré à l’organisme par voie sanguine : il rejoint les muscles et les cellules musculaires, afin qu’y soit fabriquée une mini-dystrophine. Cette protéine plus courte que la dystrophine normale contient les régions importantes pour sa fonction : elle peut se lier aux protéines de la membrane des cellules musculaires et à l’actine du cytosquelette et remplir une partie des rôles de la dystrophine.

Les premiers résultats d’un essai de phase Ib mis en place par le laboratoire Pfizer, ont montré que l’administration de ce produit de thérapie génique chez des garçons atteints de DMD, âgés de 6 à 12 ans, permettait d’obtenir une production de dystrophine dans les muscles et une amélioration du score moteur des enfants traités.

Des garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (diagnostic confirmé génétiquement), âgés de 4 à 7 ans inclus (moins de 8 ans) ambulants (capables de marcher seuls sur de petites distances) et traités depuis au moins 3 mois avec des corticoïdes (prednisone, prednisolone ou déflazacort).

Certaines anomalies génétiques du gène DMD ne sont pas éligibles pour cet essai.

D'autres critères d'inclusion sont requis pour participer à cet essai. Seuls un entretien avec le médecin investigateur et/ou le bilan de la visite de sélection permettent de déterminer au cas par cas qui peut participer à l'essai.

L'administration du produit

Elle se fait à l’hôpital (au centre investigateur), en une seule fois, par perfusion intraveineuse, une procédure qui dure entre 2 et 4 heures. Cette étape nécessite de rester un à deux jours à l’hôpital. Une vigilance médicale stricte est requise les 2 premières semaines qui suivent l’injection : rester géographiquement proche de l’hôpital est recommandé « au cas où ».

Parmi les garçons inclus dans l’essai :

• 2/3 reçoivent le PF-06939926 (cohorte 1) ;
• 1/3 reçoit le placebo (cohorte 2) : un an après cette première administration, les participants qui ont reçu le placebo reçoivent le produit de thérapie génique PF-06939926.

C'est une étude en double aveugle : ni l'équipe médicale, ni les participants ne sait quel produit chacun des participants reçoit. Un tirage au sort désigne qui reçoit le SRP-9001 ou le placebo.

Durée du suivi

Chaque participant est suivi pendant 5 ans après l’administration du produit de thérapie génique (6 ans pour ceux qui ont d’abord reçu le placebo et, au bout d’un an, le produit).

Les visites et le suivi

L’essai comprend plus de 40 visites au centre investigateur. Les deux premières années, elles sont assez rapprochées et nécessitent, pour l’enfant et sa famille, d’être disponibles et organisés. Les trois années suivantes, deux visites par an sont prévues.

Ces visites permettent de surveiller l’état de santé de chaque participant et d’étudier les effets du traitement sur leur organisme : tolérance, effets secondaires, impact sur la marche et la fonction motrice sur le long terme.

Des examens, des prélèvements et des tests fonctionnels sont réalisés : examens physiques, prises de sang, prélèvements urinaires, prélèvements de muscle (biopsie), évaluation de la marche, des mouvements, questionnaires…

Les frais liés à l’essai sont pris en charge par le promoteur, mais les modalités pratiques sont à faire préciser par l’investigateur de l’essai, en particulier pour la période qui suit l’administration du produit.

En savoir plus : les essais cliniques en pratique

Cet essai se déroule dans plusieurs pays (Canada, Corée, Espagne, France, Israël, Italie, Japon, Royaume Uni, Russie...).

En France, il y a deux centres investigateurs :

• Nantes (Hôpital Hôtel Dieu – Professeur Yann Péréon – secrétariat : + 33 (0)2 40 08 36 17)
• Paris-Necker (Hôpital Necker Enfants-Malades - Professeur Isabelle Desguerre - secrétariat : + 33 (0)1 44 49 48 56)

Le laboratoire Pfizer qui a développé le PF-06939926 est le promoteur de cet essai.