Myopathie des ceintures de type 2G

La myopathie des ceintures avec déficit en téléthonine appelée aussi myopathie des ceintures 2G, dystrophie musculaire des ceintures 2G ou LGMD (pour Limb Girdle Muscular Dystrophy) 2G est une maladie rare d'origine génétique qui touche le muscle.

Elle appartient au groupe des myopathies des ceintures (« Limb Girdle Muscular Dystrophy » en anglais ou LGMD).
Elle n'a pour l'instant été décrite que dans quatre familles brésiliennes et jamais en France.

À quoi la myopathie des ceintures avec déficit en téléthonine est-elle due ?

La myopathie des ceintures avec déficit en téléthonine (myopathie des ceintures 2G ou dystrophie musculaire des ceintures 2G ou LGMD2G) est une maladie d'origine génétique. Elle est due à des anomalies dans le gène TCAP, localisé sur le chromosome 17 et codant la téléthonine.

La téléthonine est une protéine qui intervient au niveau d’un élément clé des cellules musculaires grâce auquel elles se contractent, le sarcomère.

Voir les Avancées dans les myopathies des ceintures

Où en est la recherche dans les myopathies des ceintures ?

La recherche sur les myopathies des ceintures est particulièrement active que ce soit dans le domaine de la découverte de nouveaux gènes ou celui de l'exploration de pistes thérapeutiques.

À l'occasion de la journée internationale de sensibilisation aux myopathies des ceintures, le 30 septembre 2018, deux chercheurs de l'Institut de Biothérapies travaillant sur les myopathies des ceintures, Isabelle Richard à Généthon et Xavier Nissan à I-Stem, ont fait le point sur la recherche dans ces maladies.

Congrès internationaux et ateliers de travail

Plusieurs congrès internationaux sur la recherche dans les maladies neuromusculaires sont régulièrement organisés :

• Myology, le congrès international sur la myologie, organisé par l'AFM-Téléthon (la prochaine édition aura lieu en mars 2019 à Bordeaux),
• le congrès international annuel de la World Muscle Society, congrès de références sur les maladies neuromusculaires…

Ils permettent de favoriser les échanges entre tous les acteurs impliqués -chercheurs issus de laboratoires de recherche fondamentale, cliniciens des centres spécialisées dans la prise en charge de ces maladies, représentants de l'industrie pharmaceutique…- et de présenter les progrès réalisés dans le développement des thérapies innovantes dans les maladies neuromusculaires (thérapie génique, saut d’exon, pharmacogénétique…) dont les myopathies des ceintures.

Lors du congrès Myology2019, Madhuri Hegde (Waltham, USA) qui travaille sur la compréhension des origines génétiques des dystrophies musculaires des ceintures a présentée les résultats d’une étude menée sur plus de 5 000 patients.

En août 2019, s'est tenu pour la première fois une conférence américaine dédiée aux dystrophies musculaires des ceintures, à Chicago.

• Généthon a organisé à Paris en novembre 2016 le premier colloque consacré à la préparation des essais cliniques dans les sarcoglycanopathies (LGMD2C, 2D, 2E, 2F). Médecins et chercheurs du monde entier ont établi une feuille de route pour anticiper au mieux la mise en place de futurs essais cliniques. Plusieurs études de suivi à long terme des patients atteints de sarcoglycanopathies (une centaine de patients suivis dans les consultations neuromusculaires en région parisienne, 172 patients italiens, 134 patients allemands…) ont été présentées ainsi qu’un panorama des pistes thérapeutiques à l’étude dans ces maladies.

Les chercheurs et cliniciens impliqués dans les myopathies des ceintures se réunissent aussi lors d'ateliers de travail plus restreints, rassemblant une vingtaines d'experts autour d'une thématique pour favoriser les échanges et mettre en place des collaborations. Dans le domaine des myopathies des ceintures, trois ateliers ont été organisés en 2016 et 2017 par l'European Neuromuscular Centre (ENMC) : 

• La préparation d’essais cliniques dans les dystrophies musculaires liées à FKRP (14 au 16 janvier 2016 à Naarden, Pays-Bas).
• Titinopathies – Base de données internationale des mutations dans le gène TTN et des phénotypes (29 avril au 1er mai 2016 à Naarden, Pays-Bas).
• Nomenclature et la classification des myopathies des ceintures (17 au 19 mars 2017 à Naarden, Pays-Bas).
• La préparation aux essais cliniques dans la calpaïnopathie (15 au 17 septembre 2017  Naarden, Pays-Bas).

 Améliorer les connaissances sur les myopathies des ceintures

• Depuis la découverte du gène de la calpaïne 3 en 1995 par l'équipe d'Isabelle Richard à Généthon, plus de 30 gènes différents ont été identifiés dans les myopathies des ceintures. Les médecins découvrent petit à petit que certains de ces gènes sont aussi impliqués dans d'autres formes de maladies neuromusculaires, notamment dans plusieurs formes de dystrophies musculaires congénitales, de myopathies distales ou de myopathies myofibrillaires.
• Face à cette complexité génétique et clinique grandissante, un atelier de travail organisé par l’ENMC et réunissant les experts du monde entier travaillant sur les myopathies des ceintures a permis de faire le point sur la classification et les différentes formes décrites de myopathies des ceintures. À la suite de cette réunion, une nouvelle classification a été proposée, comprenant 5 formes de myopathies des ceintures dominantes et 24 formes de myopathies des ceintures récessives.
• Plusieurs études observationnelles et bases de données sont en cours pour mieux décrire les différentes formes de myopathies des ceintures. Ces études apportent des données plus spécifiques sur l'évolution de chacune des formes de myopathies des ceintures sur lesquelles s’appuyer pour de futurs essais cliniques.

Les pistes thérapeutiques

Les chercheurs explorent plusieurs stratégies afin d'agir sur le mécanisme pathologique à différents niveaux.

• La thérapie génique consiste à insérer, dans les cellules de la personne malade, un "gène-médicament". Les essais cliniques de thérapie génique dans les myopathies des ceintures commencent à se multiplier tandis que des premiers résultats arrivent et que les approches se diversifient.

Plusieurs essais de thérapie génique sont en cours dans les myopathies des ceintures. Des résultats préliminaires encourageants d'un essai dans la LGMD R4 -ex LGMD 2E- (gène de la β-sarcoglycane) ont été annoncés en mars 2019, suivis, en mai 2019, par les résultats positifs d'un essai dans la LGMD R3 -ex LGMD 2D- (gène de l’α-sarcoglycane). Un troisième essai est en cours dans la LGMD R2 -ex LGMD 2B- (gène de la dysferline). 

D'autres études sont en cours sur des modèles expérimentaux, dans des laboratoires de recherche, dont le Généthon où l’équipe d’Isabelle Richard développe plusieurs approches de thérapie génique dans les myopathies des ceintures dont dans la LGMD R9 (gène FKRP , ex LGMD 2I), dans la gamma-sarcoglycanopathie (LGMDR5, ex-2C) et dans la calpaïnopathie (LGMD R, ex LGMD 2A).

Pour en savoir plus : un article pour comprendre la thérapie génique avec un focus sur les travaux en cours à Généthon sur le blog du groupe d'intérêt "Myopathies des Ceintures" de l'AFM-Téléthon

• La thérapie cellulaire vise à réparer les muscles atteints en administrant à la personne malade ses propres cellules souches, préalablement corrigées par thérapie génique. Des chercheurs ont pu corriger des anomalies dans le gène de la calpaïne 3 dans des cellules souches pluripotentes induites (iPS) provenant de personnes atteintes de LGMD R1(ex LGMD 2A), grâce à la technique CRISPR/Cas9.
• Une approche pharmacologique vise à ralentir l’évolution de la maladie. Plusieurs candidats médicaments sont à l’essai : le lisinopril, associé au coenzyme Q10, le PF-06252616... 

Depuis 2015, le laboratoire I-stem  travaille sur des cellules modèles de myopathies des ceintures pour identifier des candidats-médicaments parmi des molécules déjà connues.

Voir les Avancées dans les myopathies des ceintures

Pour aller plus loin 

• Aller sur le blog du groupe d'intérêt "Myopathies des Ceintures" de l'AFM-Téléthon
• Voir les publications dans la base de données bibliographiques PubMed (en anglais)
• Voir les essais cliniques répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (en anglais)

La myopathie des ceintures 2G est une maladie du muscle. Le tissu musculaire se transforme : petit à petit il devient dystrophique (d’où le nom de dystrophie musculaire des ceintures). Progressivement, certains muscles diminuent de volume et s'affaiblissent.

La myopathie des ceintures 2G débute dans l’enfance par une diminution progressive de la force des muscles du bassin (ceinture pelvienne), des muscles des épaules (ceinture scapulaire) et des muscles des jambes. La pointe des pieds à tendance à tomber et à accrocher le sol, obligeant à lever les genoux en marchant et favorisant la survenue de chutes, surtout en terrain inégal.

Une atteinte cardiaque est présente dans plus de la moitié des cas.

Comment la myopathie des ceintures avec déficit en téléthonine évolue-t-elle ?

La myopathie des ceintures avec déficit en téléthonine progresse particulièrement vers l'âge de 20 ans. La perte de la marche survient dans la trentaine ou la quarantaine.

La perte de la force musculaire s'accompagne d'un enraidissement des muscles et des articulations et peut entraîner, en l’absence de prise en charge orthopédique, des déformations articulaires.

Que peut-on faire ?

La prise en charge vise essentiellement à améliorer le confort de vie des personnes atteintes de myopathie des ceintures avec déficit en téléthonine et à en prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles et des articulations.

• Le diagnostic et la prise en charge d'une myopathie des ceintures avec déficit en téléthonine se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.

• Une surveillance annuelle est recommandée pour faire un bilan musculaire, orthopédique, cardiaque et respiratoire.
• La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, appareillage) doit être précoce, régulière et adaptée à chaque situation individuelle. Elle permet de lutter contre les conséquences néfastes de la maladie, en maintenant, notamment, la souplesse des articulations.
• L'atteinte cardiaque impose une surveillance cardiologique précoce et régulière afin de mettre en route un traitement adapté au cas où des signes cardiaques éventuels sont détectés par les examens médicaux.
• Des aides techniques (canne, téléphone main libre, pince à long manche, support de bras...) aident, le cas échéant, à réaliser les gestes de la vie quotidienne que la gêne musculaire rend difficiles ou impossibles. L’utilisation d’un fauteuil roulant permet de conserver son autonomie de déplacement.

C'est une maladie génétique qui se transmet sur le mode autosomique récessif. Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie. 

Comment fait-on le diagnostic de myopathie des ceintures avec déficit en téléthonine ?

Le diagnostic clinique est basé sur la répartition du déficit musculaire, l’âge d’apparition des premiers symptômes et le mode de transmission génétique de la maladie.

Il est complété par des examens (prise de sang, scanner ou IRM musculaire, électromyogramme, biopsie musculaire) qui visent à préciser le type d'atteinte des muscles et sa topographie.

• Le bilan biologique (prise de sang) permet de mesurer la concentration sanguine en certaines enzymes musculaires telles que la créatine kinase ou créatine phospho-kinase (CPK) élevée au début de la maladie, diminuée ensuite.
• L’observation au microscope d’un fragment de muscle (prélevé par biopsie musculaire) permet d'étudier la structure particulière du muscle et notamment la présence anormale de vacuoles bordées au sein du tissu musculaire.
• Une prise de sang permet, à partir de l'ADN des globules blancs, de procéder à un test génétique pour analyser le gène codant la téléthonine.

Le site de l'AFM-Téléthon

L'AFM-Téléthon publie régulièrement des articles sur les dernières publications scientifiques ou médicales, sur les travaux de recherches présentés lors de colloques internationaux, sur les essais en cours... En consultant régulièrement les "Actualités" en bas de cette page, vous resterez informés. Vous pouvez aussi vous abonner au flux RSS "Maladies" du site internet de l'AFM-Téléthon.

Les Repères Savoir & Comprendre de l'AFM-Téléthon

Les Repères Savoir & Comprendre sont des documents sur des sujets scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux ou techniques liés aux maladies neuromusculaires, publiés par l'AFM-Téléthon et destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles. Ils sont en téléchargement sur le site internet de l'AFM-Téléthon.

Myobase

Myobase est un portail documentaire spécialisé dans le domaine des maladies neuromusculaires publié par l’AFM-Téléthon.
Chaque document enregistré dans la base est caractérisé et décrit par une notice grâce à des concepts-clés (descripteurs), ainsi que le titre, la date de publication, les auteurs et, pour certains, un résumé. Certaines publications, libres de droit, sont accessibles en texte intégral.
Myobase donne un accès libre à plus de 40 000 notices bibliographiques du fonds documentaire collecté depuis 1990 par l’AFM-Téléthon.

www.myobase.org/

S'informer sur les maladies rares

Orphanet est le site de référence sur les maladies rares et les médicaments orphelins. Il s'adresse à la fois aux malades, à leur entourage et aux professionnels de santé. Son but est de contribuer à améliorer le diagnostic, la prise en charge et le traitement des maladies rares. Il propose, entre autre, une encyclopédie des maladies rares, un inventaire des médicaments orphelins,  un répertoire des consultations expertes ou des laboratoires de diagnostic en France...

www.orpha.net

Tous à l'école

Destiné aux enseignants, ce site apporte des informations générales sur de nombreuses maladies pour expliquer les conséquences possibles d'une maladie ou d'un handicap sur les apprentissages et proposer des pistes pour aider les enseignants dans leurs démarches pédagogiques et faciliter la scolarité des élèves atteints d'une maladie chronique.

http://www.tousalecole.fr/

Filnemus, la filière de santé pour les maladies neuromusculaires

La filière neuromusculaire Filnemus anime et coordonne les actions entre les acteurs impliqués dans la prise en charge des maladies neuromusculaires. Elle regroupe les centres de référence et de compétence "Maladies neuromusculaires", les structures de soins travaillant avec ces centres, des laboratoires et plateformes de diagnostic, des professionnels et structures des secteurs social et médicosocial, des équipes de recherche fondamentale, clinique et translationnelle, des associations de malades...

http://www.filnemus.fr

Suivre l'actualité sur les myopathies des ceintures dans le monde

Plusieurs associations de malades dans le monde s'intéressent aux myopathies des ceintures. Leurs sites internet présentent de l'information sur ces maladies, leurs traitements et les essais ainsi que les recherches en cours. 

www.muscle.ca : Site internet de l'association Dystrophie musculaire Canada (français et anglais)

www.mda.org : Site internet de la Muscular Dystrophy Association, association américane (en anglais)

www.musculardystrophyuk.org : Site internet de la Muscular Dystrophy UK, association anglaise (en anglais)

Connaître les essais cliniques dans les myopathies des ceintures en cours dans le monde

Ce site internet (en anglais) répertorie un grand nombre d'essais cliniques dans le monde. Il dépend du National Institutes of Health (NIH), institution gouvernementale des États-Unis en charge de la recherche médicale et biomédicale (l'équivalent de l'Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale - en France).
www.clinicaltrials.gov