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Glycogénose musculaire de type II (maladie de Pompe)

Une maladie rare d’origine génétique qui touche les muscles

Elle se manifeste par une faiblesse musculaire (hypotonie, muscles du bassin, des épaules) différente selon l’âge d’apparition de la maladie.

La glycogénose de type II est aussi appelée maladie de Pompe, du nom d’un médecin néerlandais (Joannes Cassianus Pompe) qui l’a décrite pour la première fois en 1932. Elle toucherait entre 5 000 et 10 000 personnes dans le monde. Il en existe trois formes selon l’âge d’apparition des symptômes: infantile, à début tardif juvénile et à début tardif de l’adulte.

À quoi est elle due ?

La glycogénose de type II résulte d’anomalies du gène GAA, qui code une enzyme : l’alpha-glucosidase acide, aussi appelée maltase acide. Cette enzyme a pour rôle de dégrader le glycogène en glucose dans les lysosomes.

Les lysosomes sont de petits sacs (vésicules) situés à l'intérieur des cellules. Leur rôle est de dégrader, grâce à un grand nombre d’enzymes, des grosses molécules (comme les graisses, les sucres et les protéines) en molécules plus petites. Celles-ci sont soit évacuées et éliminées comme déchets, soit recyclées et réutilisées par la cellule.Les lysosomes dégradent et recyclent aussi bien des matériaux en provenance de l'extérieur de la cellule (hétérophagie) que ceux de la cellule (autophagie).

Dans la glycogénose de type II, les modifications du gène GAA provoquent un déficit en alpha-glucosidase acide. Il est presque total dans la forme infantile de la maladie, moins important dans les formes tardives. Le manque en alpha-glucosidase acide entraine une accumulation de glycogène dans les lysosomes, puis dans le cytoplasme des cellules de la plupart des tissus. Ces dépôts dans les muscles, le cœur ou encore le foie sont à l’origine des symptômes de la maladie.

Voir les Avancées dans les glycogénoses musculaires

Où en est la recherche dans la glycogénose de type II ?

Dans la maladie de Pompe, la recherche est à la fois fondamentale, clinique et thérapeutique.

Mieux comprendre les origines

Les mécanismes de la glycogénose de type II sont mieux connus aujourd’hui. Plusieurs dizaines de mutations responsables de la maladie ont déjà été identifiées, mais pas toutes.

Mieux connaitre l’évolution

Le développement de bases de données qui compilent des informations médicales sur les personnes atteintes d’une glycogénose de type II aident les chercheurs à mieux comprendre l’évolution de la maladie au cours du temps (histoire naturelle), ses complications et les effets à long terme des traitements. Il contribue également à mieux connaitre les pratiques actuelles en matière de diagnostic et de prise en charge, afin de les faire progresser. Il facilite enfin le recrutement de personnes susceptibles de bénéficier de nouveaux essais cliniques.
Il existe un registre français de la maladie de Pompe. Crée en 2004 sous la responsabilité scientifique du Dr Pascal Laforêt (Hôpital Raymond-Poincaré, Garches) et avec le soutien de l’AFM-Téléthon, il recense aujourd’hui les données de près de 200 personnes atteintes d’une glycogénose de type II en France. Il existe également une base de données internationale (Pompe registry) sponsorisée par le laboratoire Genzyme. En mai 2014, elle rassemblait les données de 1 292 personnes, dans 34 pays.

Améliorer le traitement actuel et en trouver d’autres

La glycogénose de type II fait partie des rares maladies neuromusculaires pour lesquelles il existe (depuis 2004) un traitement spécifique, ou enzymothérapie substitutive. Il vise à compenser le manque d’alpha-glucosidase acide naturelle par l’apport d’une enzyme recombinante humaine, fabriquée par génie génétique en laboratoire : l’alglucosidase alfa (Myozyme®).
Certains chercheurs travaillent à améliorer son efficacité par le développement d’une enzyme recombinante de nouvelle génération (conçue pour mieux cibler les muscles) ou encore  en associant l’enzymothérapie de substitution à des molécules (les « protéines chaperonnes ») qui augmentent son activité.
D’autres équipes explorent la voie de la thérapie génique. Celle de Federico Mingozzi (Généthon) cherche à introduire, à l’aide d’un virus modifié, le gène de la GAA à l’intérieur des cellules. L’équipe de Luis Garcia travaille sur une nouvelle génération d’oligonucléotides antisens (AON tricyclo-ADN) dans l’objectif de rétablir la fabrication d’une enzyme GAA fonctionnelle.

Quelques chiffres... 
  • 43 essais cliniques en cours ou en préparation dans la maladie de Pompe répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov début octobre 2017.
  • 47 articles publiés sur la maladie de Pompe dans la littérature médicale et scientifique en 2016 et déjà 20 articles publiés en 2017 (au mois d'octobre), d'après la base de données PubMed.

 

Comment la recherche est-elle organisée ?

Compte tenu de la rareté la glycogénose de type II, la recherche est internationale.

Pour partager les résultats de leurs travaux, chercheurs et cliniciens participent à des évènements internationaux comme les séminaires (workshops) spécifiques organisés par l’European Neuromuscular Center (ENMC), le symposium international WORLD (We're Organizing Research on Lysosomal Diseases) et  la Conférence internationale sur les glycogénoses (International Glycogen Storage disease conference).

La maladie de Pompe est également abordée de façon régulière lors de colloques moins spécifiques (de neurologie, de génétique…).

En France

À l’occasion du congrès international Myology 2016, organisé par l’AFM Téléthon du 14 au 18 mars à Lyon, une session a permis de faire le bilan de 18 années d’enzymothérapie substitutive dans la maladie de Pompe, chez les enfants et chez les adultes (plus de 700 patients traités dans le monde).

La Journée Française de la maladie de Pompe est organisée de façon régulière depuis 2006. Sa septième édition a eu lieu le 10 février 2017 à l’Institut de myologie (Paris) et a permis d’aborder notamment les nouvelles approches thérapeutiques, dont la thérapie génique.

Les manifestations d’une glycogénose de type II sont très différentes selon la forme de la maladie.

  • La forme infantile se manifeste avant l’âge d’un an, parfois dès les premiers jours de vie, par des atteintes importantes du cœur (cardiomyopathie congénitale) et des muscles (manque global de tonus et de force, troubles respiratoires).

Les médecins distinguent une forme infantile dite « atypique », qui débute également durant la première année de vie mais comporte une atteinte du cœur souvent plus modérée.

  • La forme à début tardif juvénile est la plus rare. Elle débute avant l’âge de 20 ans, dans l’enfance ou à l’adolescence, par des symptômes avant tout musculaires (faiblesse des muscles du bassin, parfois des épaules, scoliose). L’atteinte cardiaque est très rare (moins de 5% des cas) et reste moins importante que dans la forme infantile. Il peut exister des troubles respiratoires et des difficultés à avaler.
  • La forme à début tardif de l’adulte est la plus fréquente (près de 7 personnes atteintes d’une maladie de Pompe sur 10). Elle se déclare après l’âge de 20 ans, souvent autour de 30-40 ans, et se manifeste surtout par une atteinte des muscles des ceintures et des troubles respiratoires. Le cœur n’est pas touché dans l’écrasante majorité des cas.

Comment évolue la glycogénose de type II ?

L’évolution est différente selon la forme de maladie de Pompe en cause et, pour une même forme, selon les personnes.

  • Forme infantile

En l'absence de traitement, la progression de l’atteinte cardiaque, du déficit moteur et de l’atteinte des muscles respiratoires est rapide. Elle conduit à une issue défavorable en quelques mois ou années. Cette évolution spontanée a été considérablement modifiée par la  mise à disposition d’une enzymothérapie substitutive qui permet de limiter les dépôts de glycogène dans les différents organes. Plus ce traitement est instauré tôt, meilleurs sont ses résultats, même si son efficacité demeure variable selon les enfants.

  • Forme à début tardif juvénile et de l’adulte

Les symptômes de la maladie augmentent de façon progressive en l’absence de traitement, le plus souvent de façon lente. La gravité de la maladie dépend de l'atteinte, ou non, des muscles respiratoires. L’enzymothérapie substitutive peut améliorer, stabiliser ou ralentir l’évolution des symptômes de la maladie, mais l’importance de ses effets bénéfiques est inconstante.

Dans  la forme tardive de la maladie de Pompe :

  • Certaines personnes ont des symptômes qui, même en l’absence de traitement, n’évoluent pas ou très peu au cours du temps.
  • D’autres ont des anomalies génétiques susceptibles d'entraîner l'apparition d’une maladie de Pompe mais n'en présentent aucun signe. Les médecins parlent de cas « asymptomatiques », qui représentent 5% des personnes répertoriées dans le registre français de la maladie de Pompe. lles pourraient continuer à ne présenter aucun symptôme de la maladie pendant des décennies, voire ne jamais en développer.

Comment fait-on le diagnostic ?

Les symptômes ressentis, l’examen clinique et certains examens complémentaires (dosage des enzymes musculaires, électromyogramme, éventuellement biopsie musculaire et imagerie par résonance magnétique des muscles) orientent vers une glycogénose de type II. Le diagnostic est confirmé par le dosage de l’activité enzymatique de l’alpha-glucosidase acide et par le test génétique.

Que peut-on faire ?

Le traitement est personnalisé, au cas par cas. Il comporte souvent une enzymothérapie substitutive et toujours une prise en charge dite "symptomatique".

L’enzymothérapie substitutive

 Utilisée chez les enfants aussi bien que chez les adultes atteints d’une maladie de Pompe, l'enzymothérapie substitutive consiste à recevoir, sous forme de perfusions réalisées à l’hôpital toutes les deux semaines, une alpha-glucosidase acide fabriquée par génie génétique (l’alglucosidase alfa ou Myozyme®) afin de pallier le déficit de l’enzyme naturelle.

Ce traitement ne guérit pas la maladie (l’anomalie génétique persiste). Il restaure l’activité de l’enzyme manquante, limitant l’accumulation du glycogène dans les cellules.

Le traitement symptomatique

Essentiel, il consiste à prévenir et traiter les complications orthopédiques (articulations, os, tendons…), respiratoires et cardiaques de la maladie. L’objectif est d’améliorer le confort et la qualité de vie au quotidien des enfants et des adultes atteints d’une glycogénose de type II, mais aussi à plus long terme leur espérance de vie.

Le traitement symptomatique peut comporter :
- de la kinésithérapie, pour entretenir la musculature, limiter les rétractions musculaires comme les douleurs éventuelles et conserver l’amplitude des articulations, parfois en association avec le port d’attelles et la chirurgie;
- la pratique régulière d’une activité physique douce, selon les consignes du médecin de rééducation et du kinésithérapeute;
- des séances de kinésithérapie respiratoire, une assistance à la ventilation;
- une rééducation orthophonique en cas de difficultés pour avaler et/ou parler;
- des médicaments à visée cardiaque;
- un supplémentation en calcium et en vitamine D pour prévenir la déminéralisation des os (ostéoporose) lorsque la mobilité est réduite.

En complément, le médecin propose une consultation de conseil génétique  pour s'informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l'avenir.

Des consultations expertes dans toute la France

La prise en charge d’une glycogénose de type II se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires ou dans les maladies héréditaires du métabolisme. Elles réunissent les compétences de plusieurs intervenants (neurologue, médecin de rééducation, kinésithérapeute, diététicien, psychologue…) et sont structurées selon deux dispositifs :

  •  la filière de santé des maladies rares neuromusculaires (FILNEMUS),
  •  la filière Groupement des Maladies Héréditaires du Métabolisme (G2M).

Au sein de chaque filière, certaines consultations sont labellisées "centres de référence" compte tenu de l’importance de leur activité sur le plan tant du diagnostic et de la prise en charge que de la recherche (essais cliniques notamment).

Les experts de la Filière de santé des maladies rares neuromusculaires (FILNEMUS) et du Groupement des maladies héréditaires du métabolisme (G2M) ont publié en 2016 un Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) sur la maladie de Pompe. Destiné aux professionnels de santé (médecin, kinésithérapeute...) même non spécialisés, il détaille la prise en charge optimale d’une personne atteinte de la maladie de Pompe aux différentes étapes, du diagnostic au traitement et au suivi.

 

Carte de soins et d’urgence Maladies neuromusculaires

Disponible dans les consultations neuromusculaires, la carte de soins et d’urgence permet d'informer les professionnels de santé (médecin généraliste, pharmacien...) sur la prise en charge recommandée dans la maladie de Pompe et d'éviter des prescriptions à risque liées à la méconnaissance de cette pathologie.
Elle comporte des informations importantes et actualisées sur votre état de santé. Veillez à la faire mettre à jour régulièrement par le médecin.
L’avoir toujours sur soi et la présenter aux professionnels de santé favorise la coordination des soins et limite le risque d’erreurs liées à la méconnaissance des maladies neuromusculaires, notamment en situation d'urgence. Les médicaments contre-indiqués et les préconisations pour l'anesthésie locale ou générale figurent aussi sur cette carte.

Le site de l'AFM-Téléthon

L'AFM-Téléthon publie régulièrement des articles sur les dernières publications scientifiques ou médicales, sur les travaux de recherches présentés lors de colloques internationaux, sur les essais en cours... En consultant régulièrement les "Actualités" en bas de cette page, vous resterez informés. Vous pouvez aussi vous abonner au flux RSS "Maladies" du site internet de l'AFM-Téléthon.

Les Repères Savoir & Comprendre de l'AFM-Téléthon

Les Repères Savoir & Comprendre sont des documents sur des sujets scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux ou techniques liés aux maladies neuromusculaires, publiés par l'AFM-Téléthon et destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles. Ils sont en téléchargement sur le site internet de l'AFM-Téléthon.

Myobase

Myobase est un portail documentaire spécialisé dans le domaine des maladies neuromusculaires publié par l’AFM-Téléthon.
Chaque document enregistré dans la base est caractérisé et décrit par une notice grâce à des concepts-clés (descripteurs), ainsi que le titre, la date de publication, les auteurs et, pour certains, un résumé. Certaines publications, libres de droit, sont accessibles en texte intégral.
Myobase donne un accès libre à 75 % des 53 000 notices bibliographiques du fonds documentaire collecté depuis 1990.

www.myobase.org/

Le site de l'Association francophone des glycogénoses

L'Association Francophone des Glycogénoses (AFG) a pour objectifs d'être un pôle d'entraide pour toutes les personnes concernées par une glycogénose, de rompre leur isolement, de partager des informations, de leur apporter une écoute, une aide, un soutien et de promouvoir la recherche médicale.

http://www.glycogenoses.org

Le site de l’association Vaincre les maladies lysosomales

Les trois missions de l’association Vaincre les maladies lysosomales (VML) sont d’offrir aide et soutien aux personnes concernées et à leur famille, de favoriser la connaissance scientifique et médicale sur les maladies lysosomales et de contribuer au financement de programmes scientifiques.

http://www.vml-asso.org/

Expliquer les soins à un enfant

Sparadrap est une association qui aide les familles et les professionnels quand un enfant est malade ou hospitalisé. Le site internet de l'association s'adresse à la fois aux enfants, aux parents et aux professionnels de santé, avec des documents spécifiques à chaque situation.

www.sparadrap.org

S'informer sur les maladies rares

Orphanet est le site de référence sur les maladies rares et les médicaments orphelins. Il s'adresse à la fois aux malades, à leur entourage et aux professionnels de santé. Son but est de contribuer à améliorer le diagnostic, la prise en charge et le traitement des maladies rares. Il propose, entre autre, une encyclopédie des maladies rares, un inventaire des médicaments orphelins,  un répertoire des consultations expertes ou des laboratoires de diagnostic en France...

www.orphanet.fr

Tous à l'école

Destiné aux enseignants, ce site apporte des informations générales sur de nombreuses maladies pour expliquer les conséquences possibles d'une maladie ou d'un handicap sur les apprentissages et proposer des pistes pour aider les enseignants dans leurs démarches pédagogiques et faciliter la scolarité des élèves atteints d'une maladie chronique.

http://www.tousalecole.fr/

Le site du réseau d’experts FILNEMUS

La Filière de santé des maladies rares neuromusculaires (FILNEMUS) réunit les acteurs impliqués en France dans le diagnostic, la prise en charge et la recherche sur les maladies neuromusculaires, ainsi que des associations de patients. Son site comporte notamment des informations sur les myopathies et une carte interactive des consultations spécialisées.

http://www.filnemus.fr

Suivre l'actualité sur la glycogénose de type II dans le monde

Plusieurs associations de malades s'intéressent à la maladie de Pompe. Leurs sites internet présentent de l'information sur cette maladie, ses traitements et les recherches en cours :
http://www.worldpompe.org/ : site internet de l’International Pompe Association (IPA)  (en anglais)
http://www.amda-pompe.org/ : site internet de l'Acid Maltase Deficiency Association (AMDA) (en anglais)

Connaître les essais cliniques en cours dans le monde

Ce site internet (en anglais) répertorie un grand nombre d'essais cliniques dans le monde. Il dépend du National Institutes of Health (NIH), institution gouvernementale des États-Unis en charge de la recherche médicale et biomédicale (l'équivalent de l'Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale - en France).

https://www.clinicaltrials.gov/

Publié le : 04/10/2017

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien