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Glycogénose de type III

Une maladie rare d'origine génétique qui touche le foie et le muscle

Dès les premiers mois de vie, l'atteinte du foie peut entrainer des hypoglycémies.

La glycogénose de type III (maladie de Forbes, maladie de Cori ou encore maladie de Cori-Forbes) fait partie d'un groupe de maladies génétiques métaboliques, les glycogénoses. Les glycogénoses se caractérisent par une accumulation du glycogène (réserve de sucre) dans les organes tels que le muscle et le foie notamment. Dans un certain nombre de glycogénoses, l’organisme ne peut utiliser le glycogène comme source d’énergie.

C'est une maladie rare. On ne connait pas précisément le nombre de personnes atteintes dans le monde. Une personne sur 100 000 serait concernée. En France, le centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme hépatique de l'hôpital Béclère (Clamart) recensait, en janvier 2017, 134 personnes chez qui un diagnostic génétique de glycogénose de type III avait été posé, un nombre communiqué lors de la première journée française consacrée à cette maladie.

La glycogénose de type III est aussi appelée déficit en enzyme débranchante, déficit en amylo-1,6-glucosidase, maladie de Cori, maladie de Forbes, ou glycogen storage disease III en anglais (GSDIII).

Cori et Forbes, deux patronymes pour une même maladie
Gerty et Carl Cori, un couple de biochimistes américains, ont reçu en 1947 un prix Nobel pour leurs travaux sur le glycogène, une forme de réserve d’énergie stockée pour l’essentiel dans le foie et les muscles. Cinq ans plus tard, Gerty Cori découvrait avec Barbara Illingworth une concentration excessive de glycogène dans les cellules hépatiques et musculaires d’un enfant suivi par le pédiatre Gilbert Forbes.

 

À quoi est-elle due ? 

C'est une maladie d'origine génétique, due à des anomalies (mutations) du gène AGL, qui code l'enzyme débranchante du glycogène. Cette enzyme intervient dans la transformation du glycogène en glucose.

Du glucose au glycogène…
Le glucose est la principale source d'énergie de l'organisme. Il provient des sucres contenus dans les aliments (produits sucrés, céréales…).
Lors d’un repas, l’organisme consomme une partie du glucose apporté par les aliments pour produire de l’énergie. Il transforme l’autre partie en glycogène, ce qui lui permet de stocker les sucres, principalement au niveau du foie et des muscles.

… et du glycogène au glucose
Entre deux repas, lorsque la quantité de glucose dans le sang (glycémie) n’est pas suffisante pour couvrir les besoins en énergie de l'organisme, le foie transforme le glycogène en glucose et le libère dans le sang. Chaque muscle peut également transformer sa réserve de  glycogène en glucose, mais pour ses propres besoins seulement.
La transformation du glycogène en glucose se fait en plusieurs étapes qui font intervenir différentes enzymes, dont l’enzyme débranchante.

Dans la glycogénose de type III, l'enzyme débranchante est défaillante : elle fonctionne mal ou pas du tout. Des molécules de glycogène anormales (partiellement transformées) appelées dextrine limite s'accumulent dans les cellules sans pouvoir être utilisées, ce qui perturbe le fonctionnement du foie et des muscles.

La glycogénose de type III se transmet sur le mode autosomique récessif. Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Où en est la recherche ?

De nombreuses équipes dans le monde travaillent sur les glycogénoses musculaires et hépatiques. Les chercheurs et les médecins impliqués se réunissent régulièrement à l’occasion de grands colloques internationaux, en particulier la conférence internationale sur les glycogénoses (International Glycogen Storage Diseases Conference, ou IGSD). La quatrième édition, IGSD2017, s'est tenue en juin 2017 à Groeningen (Pays-Bas) et a réuni près de 400 participants, médecins, chercheurs et malades, venus de 35 pays différents.

La recherche dans les glycogénoses en chiffres

En France, la première Journée française sur la glycogénose de type III  a été organisée en janvier 2017 à l’Institut de Myologie (Paris). Chercheurs et cliniciens ont partagé les dernières avancées de la recherche et échangés sur les pratiques de prise en charge, notamment en matière d’alimentation et d’activité physique.

Améliorer la prise en charge de la glycogénose de type III

Afin de mieux connaître la glycogénose de type III, d'évaluer plus efficacement des candidats-traitements et de comparer les différentes prises en charge et les différents régimes alimentaires, chercheurs et médecins ont mis en place un registre dédié à la glycogénose de type III en 2014.

Cette base de données est issue d'une collaboration entre un centre de référence Maladies neuromusculaires (Institut de Myologie, Paris) et le centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme hépatique (Hôpital Antoine Béclère, Clamart). Elle permet de recueillir les informations médicales anonymisées concernant des personnes atteintes par la maladie, d’analyser  leur évolution dans le temps et de les comparer. À terme, elle permettra d'améliorer la prise en charge et les traitements et jouera un rôle-clé lors de futurs essais cliniques.

En janvier 2017, la base de données française sur la Glycogénose de type III  contient  les données de 54 personnes atteintes d’une glycogénose de type III.

La prise en charge diététique de la maladie fait l’objet d’essais cliniques avec notamment l’évaluation de différents régimes alimentaires destinés à améliorer les performances à l’exercice.

Étudier le gène AGL

Avec les progrès de la génétique, les chercheurs connaissent désormais beaucoup mieux les bases génétiques de la glycogénose de type III. Trente mutations responsables de la maladie  sont ainsi répertoriées à ce jour. Cependant, les mécanismes en jeu dans l'apparition de certains symptômes ne sont pas encore bien identifiés.

En France, l’équipe de Federico Mingozzi (Généthon, Évry) explore la voie de la thérapie génique sur un modèle animal (souris) de glycogénose de type III. L’objectif de ses travaux est de parvenir à remplacer dans les cellules du foie le gène muté par un gène thérapeutique afin de restaurer la production de l’ enzyme débranchante.

Voir les Avancées de la recherche dans les glycogénoses musculaires

La glycogénose de type III (maladie de Cori,  de Forbes ou de Cori-Forbes) ne se manifeste pas toujours de la même manière chez toutes les personnes qui en sont atteintes.

En général, les premiers symptômes apparaissent dès la petite enfance, souvent dans la première année de vie : augmentation de volume du foie (hépatomégalie),  faible concentration de glucose dans le sang (hypoglycémie) pouvant entraîner des malaises, et un retard de croissance.

Une diminution de la force musculaire peut apparaitre à partir de l'enfance ou de l'adolescence. Elle évolue lentement au cours de la vie. Une atteinte cardiaque est possible,  indépendamment de l’atteinte musculaire.

Chez 15% des patients atteints, il n’y a ni atteinte musculaire, ni atteinte cardiaque (glycogénose type IIIB).

L'atteinte hépatique

Dans la glycogénose de type III, le foie n'arrive pas à maintenir un taux de glucose suffisant dans le sang lors d'une période sans manger (jeûne) ou un effort physique. On parle d'hypoglycémie.

Les épisodes d'hypoglycémie sont plus fréquents dans l'enfance et peuvent entrainer des malaises (fatigue, somnolence, tremblements, vertiges, sueurs…) pouvant aller pour les plus graves jusqu'à des convulsions et au coma en l'absence de prise en charge en urgence. Le médecin en charge du suivi fournit des consignes précises sur la façon d’agir en cas d’hypoglycémie.

Des ciconstances à risque d'hypoglycémie
  • le jeûne, notamment le matin avant le petit-déjeuner
  • un exercice musculaire intense ou prolongé
  • la fièvre, quelle que soit son origine
  • les nausées et les vomissements, qui empêchent de s’alimenter normalement
  • une diarrhée profuse, qui entraîne une mauvaise absorption du sucre.

Chez la majorité des patients, la tolérance au jeûne s’améliore avec l’âge et le risque d’hypoglycémie sévère devient très faible. Une surveillance hépatique régulière reste nécessaire pour dépister l’apparition éventuelle de complications (adénome hépatique, cirrhose, cancer). Dans ces cas-là, une greffe de foie peut, de façon exceptionnelle, s'avérer nécessaire.

L'atteinte hépatique peut également se traduire par une augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques (transaminases) et de certaines graisses (hypertriglycéridémie).

Une "petite" taille temporaire
Lorsque qu’un enfant atteint d’une glycogénose de type III a un retard de croissance, sa taille est plus petite que la taille moyenne des enfants de son âge. Cette différence de taille est aggravée à l’adolescence par un retard pubertaire souvent associé. Cependant la taille finale des patients est sensiblement la même que la population générale. Le retard de croissance est amélioré par une prise en charge diététique optimale.
 

L'atteinte musculaire

L'atteinte musculaire squelettique débute le plus souvent chez l'adolescent ou l'adulte jeune par une diminution de la force associée à une fonte musculaire (amyotrophie). Des signes (fatigabilité musculaire, douleurs…) peuvent être présents dès l'enfance.

L'atteinte des muscles des mains est souvent un des premiers signes. Petit à petit, elle peut s'étendre aux pieds, puis aux jambes et aux avant-bras, ensuite aux cuisses et aux bras pour finir par toucher les muscles des épaules et des hanches. Il existe aussi des formes avec atteinte initiale des muscles des épaules et des hanches (atteinte proximale).

Les déficits s'installent souvent de façon progressive, au fil des ans, la vitesse d'évolution est variable d'une personne à l'autre.

Dans la glycogénose de type III, il existe souvent une augmentation de volume du cœur (cardiomégalie), mais elle s’associe rarement à un mauvais fonctionnement cardiaque. Elle doit cependant être surveillée.

Comment est fait le diagnostic ?

Les symptômes ressentis, l’examen clinique et certains examens complémentaires (dosage des enzymes hépatiques et musculaires, du cholestérol, des triglycérides, de la glycémie, test au glucagon, échographie du foie…) orientent vers une glycogénose de type III.

Des prélèvements, ou biopsies, de muscle et/ou de foie retrouvent une accumulation de glycogène.

Le diagnostic est confirmé soit par la mise en évidence du déficit de l'enzyme débranchante sur un échantillon de sang ou une biopsie (foie, muscle, peau), soit par un test génétique  qui retrouve une mutation du gène AGL connue pour provoquer une glycogénose de type III.

Que peut-on faire ?

La prise en charge médicale vise essentiellement à maintenir une glycémie normale en continu, à prévenir les complications éventuelles (notamment cardiaques et hépatiques) et à améliorer le confort de vie des personnes atteintes de glycogénose de type III.

Sur le plan hépatique

  • Un suivi diététique est mis en place dès le plus jeune âge, pour lui permettre d'éviter les hypoglycémies  et de bien grandir. L’alimentation est adaptée à chaque personne avec l'aide d'un médecin et d'un diététicien spécialisé dans les maladies métaboliques.
Les grands principes diététiques 
  • Faire des petits repas toutes les 3 à 4 heures. Pendant l'enfance, il peut être nécessaire d'administrer des nutriments pendant la nuit, par l’intermédiaire d’une sonde gastrique.
  • Limiter les produits sucrés et/ou gras pour éviter les variations glycémiques, les excès de graisses dans le sang (cholestérol et triglycérides) et réduire à plus long terme le risque de surpoids et de diabète.
  • Enrichir le régime alimentaire en sucres lents (aliments riches en amidon comme les pâtes, le riz, le pain…) pour prévenir  les hypoglycémies, surtout pendant l'enfance. En complément, il peut être nécessaire de prendre de l’amidon de maïs cru (Maïzena®, Glycosade®).
  • Enrichir le régime en protéines (viande, poissons, œuf, laitages…) dès que possible. L’organisme peut en effet fabriquer du glucose à partir des protéines. Augmenter les apports en protéines permet donc à la fois de limiter le risque d’hypoglycémie, d’éviter l’accumulation inutile de glycogène et de renforcer les fibres musculaires.
  • Trois vaccinations sont tout particulièrement recommandées : celle contre la grippe (une infection qui favorise les épisodes d’hypoglycémie) à faire tous les ans, celle contre l’hépatite B et celle contre l’hépatite A.

Sur le plan musculaire

  • La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, massages...) entretient la souplesse et l'amplitude des mouvements. Après évaluation des capacités à l’effort (musculaires, cardiaques, glycémiques), le médecin donne des conseils appropriés pour la réalisation des activités physiques.
  • Un suivi cardiologique (échographie, électrocardiogramme) régulier est nécessaire, afin qu'un traitement adapté soit mis en route si des signes cardiaques sont détectés par les examens médicaux.
  • Des aides techniques (attelles de mains, aide à la mobilité, à la conduite automobile…) permettent de continuer, le cas échéant, à réaliser les gestes de la vie quotidienne que la gêne musculaire rend pénibles ou impossibles.

Sur le plan cognitif

  • Un bilan neuropsychologique permet d'objectiver d'éventuelles difficultés d'apprentissage, de concentration, d'organisation… (troubles cognitifs). Il permet aussi de repérer les points forts et les points faibles de la personne afin de choisir quelles stratégies adopter pour compenser ces difficultés et adapter les apprentissages scolaires ou les pratiques professionnelles.

Des consultations expertes dans toute la France

La prise en charge d’une glycogénose de type III se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires et dans les maladies métaboliques rares. Elles réunissent les compétences de plusieurs intervenants (pédiatre, diététicien, cardiologue, hépato-gastro-entérologue, médecin de rééducation, kinésithérapeute, psychologue, neurologue…) et sont structurées selon 2 dispositifs :

  • la filière de santé des maladies rares neuromusculaires FILNEMUS
  • la filière de santé des pour les maladies héréditaires du métabolisme G2M

Au sein de chaque filière, certaines consultations sont labellisées «centres de référence», «centre de compétence» ou «centre constitutif» compte tenu de l’importance de leur activité sur le plan tant du diagnostic et de la prise en charge que de la recherche (essais cliniques notamment).

Carte de soins Glycogénose de type III

L’Association francophone des glycogénoses et le Centre de Référence des maladies héréditaires  du métabolisme hépatique (Hôpital Antoine Béclère, Clamart) ont élaboré une carte d’urgence spécifique à la glycogénose de type III. Elle comporte les coordonnées de médecins à contacter en cas d’urgence, des informations sur la maladie (en français et en anglais) et des recommandations médicales spécifiques. La carte d’urgence est disponible sur le site internet de l’association Française des Glycogénoses.

Télécharger la carte personnelle de soin Glycogénose de type III

Un diagnostic à communiquer 
La glycogénose de type III est une maladie rare, mal connue de la plupart des professionnels de santé (médecin généraliste, pharmacien, dentiste, anesthésiste…). Elle impose certaines précautions, comme d’éviter le jeûne, de limiter les apports de produits sucrés ou encore de prescrire avec précautions certains médicaments. C’est pourquoi il est essentiel de toujours prévenir les professionnels de santé consultés que l’on a une glycogénose de type III.

Le site de l'AFM-Téléthon

L'AFM-Téléthon publie régulièrement des articles sur les dernières publications scientifiques ou médicales, sur les travaux de recherches présentés lors de colloques internationaux, sur les essais en cours... En consultant régulièrement les "Actualités" en bas de cette page, vous resterez informés. Vous pouvez aussi vous abonner au flux RSS "Maladies" du site internet de l'AFM-Téléthon.

Les Repères Savoir & Comprendre de l'AFM-Téléthon

Les Repères Savoir & Comprendre sont des documents sur des sujets scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux ou techniques liés aux maladies neuromusculaires, publiés par l'AFM-Téléthon et destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles. Ils sont en téléchargement sur le site internet de l'AFM-Téléthon.

L'Association Francophone des Glycogénoses

Le site internet de l'Association Francophone des Glycogénoses (AFG) présente de l'information sur la glycogénose de type III, ses traitements et les recherches en cours.

http://www.glycogenoses.org

Expliquer les soins à un enfant

Sparadrap est une association qui aide les familles et les professionnels quand un enfant est malade ou hospitalisé. Le site internet de l'association s'adresse à la fois aux enfants, aux parents et aux professionnels de santé, avec des documents spécifiques à chaque situation.

www.sparadrap.org

S'informer sur les maladies rares

Orphanet est le site de référence sur les maladies rares et les médicaments orphelins. Il s'adresse à la fois aux malades, à leur entourage et aux professionnels de santé. Son but est de contribuer à améliorer le diagnostic, la prise en charge et le traitement des maladies rares. Il propose, entre autre, une encyclopédie des maladies rares, un inventaire des médicaments orphelins,  un répertoire des consultations expertes ou des laboratoires de diagnostic en France...

www.orphanet.fr

Tous à l'école

Destiné aux enseignants, ce site apporte des informations générales sur de nombreuses maladies pour expliquer les conséquences possibles d'une maladie ou d'un handicap sur les apprentissages et proposer des pistes pour aider les enseignants dans leurs démarches pédagogiques et faciliter la scolarité des élèves atteints d'une maladie chronique.

http://www.tousalecole.fr/

Il existe une page spécifique d’information sur les glycogénoses hépatiques qui traite entre autre la glycogénose de type III.

Les sites des réseaux d’experts

Les Filières de santé des maladies rares réunissent les acteurs impliqués en France dans le diagnostic, la prise en charge et la recherche sur les maladies rares, ainsi que des associations de patients.

La filière de santé des maladies rares neuromusculaires  FILNEMUS http://www.filnemus.fr

La filière de santé des maladies héréditaires du métabolisme G2M http://www.filiere-g2m.fr/

Suivre l'actualité sur les glycogénoses musculaires dans le monde

Plusieurs associations de malades dans le monde s'intéressent aux glycogénoses musculaires. Leurs sites internet présentent de l'information sur ces maladies, leurs traitements et les essais et recherches en cours. 

www.agsdus.org/ : Site internet de l'Association for Glycogen Storage Disease (en anglais)

www.mda.org : Site internet de la Muscular Dystrophy Association, association américane (en anglais)

www.musculardystrophyuk.org : Site internet de la Muscular Dystrophy UK, association anglaise (en anglais)

Connaître les essais cliniques en cours dans le monde

Ce site internet (en anglais) répertorie un grand nombre d'essais cliniques dans le monde. Il dépend du National Institutes of Health (NIH), institution gouvernementale des États-Unis en charge de la recherche médicale et biomédicale (l'équivalent de l'Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale - en France).
www.clinicaltrials.gov

Publié le : 13/10/2017

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien