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Myopathie des ceintures de type 2A

Myopathie des ceintures avec déficit en calpaïne (LGMD2A)

Elle se manifeste par une diminution progressive de la force des muscles du bassin et des cuisses (ceinture pelvienne) et des épaules (ceinture scapulaire).

La myopathie des ceintures avec déficit en calpaïne 3, appelée aussi dystrophie musculaire des ceintures 2A ou calpaïnopathie ou LGMD 2A, est une maladie rare qui touche le muscle.

Elle appartient au groupe des myopathies des ceintures  («Limb Girdle Muscular Dystrophy» en anglais ou LGMD), dont elle représente la forme la plus fréquente (probablement 40% des cas selon les régions). En France, au total, entre 600 et 2500 personnes environ seraient atteintes par une myopathie des ceintures de type 2A. Plusieurs groupes de population où la fréquence de la calpaïnopathie est particulièrement élevée ont été décrits à travers le monde : chez les Petits Blancs de l’Ile de la Réunion, les basques ou les Amish (États-Unis).

À quoi la myopathie des ceintures avec déficit en calpaïne 3 est-elle due ?

La myopathie des ceintures avec déficit en calpaïne 3 (calpaïnopathie ou myopathie des ceintures de type 2A, LGMD2A) est une maladie d'origine génétique. Elle est due à des anomalies dans le gène CAPN3, localisé sur le chromosome 15 et codant la calpaïne 3 (d'où le nom de calpaïnopathie pour cette maladie).

La calpaïne 3 est une protéine spécifique du muscle. Dans la LGMD2A, elle n’a plus d’activité, ce qui perturbe le bon fonctionnement du muscle.

Voir les Avancées dans les myopathies des ceintures

Où en est la recherche dans les myopathies des ceintures ?

La recherche sur les myopathies des ceintures est particulièrement active que ce soit dans le domaine de la découverte de nouveaux gènes ou celui de l'exploration de pistes thérapeutiques.

À l'occasion de la journée internationale de sensibilisation aux myopathies des ceintures, le 30 septembre 2018, deux chercheurs de l'Institut de Biothérapies travaillant sur les myopathies des ceintures, Isabelle Richard à Généthon et Xavier Nissan à I-Stem, ont fait le point sur la recherche dans ces maladies.

 

Quelques chiffres… 

 

Congrès internationaux et ateliers de travail

Plusieurs congrès internationaux sur la recherche dans les maladies neuromusculaires sont régulièrement organisés :

Ils permettent de favoriser les échanges entre tous les acteurs impliqués -chercheurs issus de laboratoires de recherche fondamentale, cliniciens des centres spécialisées dans la prise en charge de ces maladies, représentants de l'industrie pharmaceutique…- et de présenter les progrès réalisés dans le développement des thérapies innovantes dans les maladies neuromusculaires (thérapie génique, saut d’exon, pharmacogénétique…) dont les myopathies des ceintures.

  • Généthon a organisé à Paris en novembre 2016 le premier colloque consacré à la préparation des essais cliniques dans les sarcoglycanopathies (LGMD2C, 2D, 2E, 2F). Médecins et chercheurs du monde entier ont établi une feuille de route pour anticiper au mieux la mise en place de futurs essais cliniques. Plusieurs études de suivi à long terme des patients atteints de sarcoglycanopathies (une centaine de patients suivis dans les consultations neuromusculaires en région parisienne, 172 patients italiens, 134 patients allemands…) ont été présentées ainsi qu’un panorama des pistes thérapeutiques à l’étude dans ces maladies.

Les chercheurs et cliniciens impliqués dans les myopathies des ceintures se réunissent aussi lors d'ateliers de travail plus restreints, rassemblant une vingtaines d'experts autour d'une thématique pour favoriser les échanges et mettre en place des collaborations. Dans le domaine des myopathies des ceintures, trois ateliers ont été organisés en 2016 et 2017 par l'European Neuromuscular Centre (ENMC) : 

  • La préparation d’essais cliniques dans les dystrophies musculaires liées à FKRP (14 au 16 janvier 2016 à Naarden, Pays-Bas).
  • Titinopathies – Base de données internationale des mutations dans le gène TTN et des phénotypes (29 avril au 1er mai 2016 à Naarden, Pays-Bas).
  • Nomenclature et la classification des myopathies des ceintures (17 au 19 mars 2017 à Naarden, Pays-Bas).
  • La préparation aux essais cliniques dans la calpaïnopathie (15 au 17 septembre 2017  Naarden, Pays-Bas).

 

Vers une nouvelle classification des myopathies des ceintures 

La classification précédente ayant atteint ses limites, il a été proposé des nouvelles règles pour nommer chaque forme de myopathies des ceintures, en fonction :

  • du mode de transmission génétique : dominant -LGMD D- ou récessif -LGMD R-
  • de l’ordre de découverte de cette forme (1. 2. …)
  • du nom de la protéine impliquée

Ainsi, la calpaïnopathie (LGMD2A) deviendrait la LGMD R1 liée à la calpaïne.

 

 Améliorer les connaissances sur les myopathies des ceintures

  • Depuis la découverte du gène de la calpaïne 3 en 1995 par l'équipe d'Isabelle Richard à Généthon, plus de 30 gènes différents ont été identifiés dans les myopathies des ceintures. Les médecins découvrent petit à petit que certains de ces gènes sont aussi impliqués dans d'autres formes de maladies neuromusculaires, notamment dans plusieurs formes de dystrophies musculaires congénitales, de myopathies distales ou de myopathies myofibrillaires.
  • Face à cette complexité génétique et clinique grandissante, un atelier de travail organisé par l’ENMC et réunissant les experts du monde entier travaillant sur les myopathies des ceintures a permis de faire le point sur la classification et les différentes formes décrites de myopathies des ceintures. À la suite de cette réunion, une nouvelle classification a été proposée, comprenant 5 formes de myopathies des ceintures dominantes et 24 formes de myopathies des ceintures récessives.
  • Plusieurs études observationnelles et bases de données sont en cours pour mieux décrire les différentes formes de myopathies des ceintures. Ces études apportent des données plus spécifiques sur l'évolution de chacune des formes de myopathies des ceintures sur lesquelles s’appuyer pour de futurs essais cliniques.

Les pistes thérapeutiques

Les chercheurs explorent plusieurs stratégies afin d'agir sur le mécanisme pathologique à différents niveaux.

  • Une approche pharmacologique vise à ralentir l’évolution de la maladie. Plusieurs candidats médicaments sont à l’essai : le lisinopril, associé au coenzyme Q10, le résolaris (ou ATYR1940), le PF-06252616... 

Depuis 2015, le laboratoire I-stem  travaille sur des cellules modèles de myopathies des ceintures pour identifier des candidats-médicaments parmi des molécules déjà connues. 

  • La thérapie génique consiste à insérer, dans les cellules de la personne malade, un "gène-médicament". Trois essais de thérapie génique sont en cours dans les myopathies des ceintures : dans la LGMD R2 -ex LGMD 2B- (gène de la dysferline), dans la LGMD R3 -ex LGMD 2D- (gène de l’α-sarcoglycane) et dans la LGMD R4 -ex LGMD 2E- (gène de la β-sarcoglycane).

D'autres études sont en cours sur des modèles expérimentaux, dans des laboratoires de recherche, dont le Généthon où l’équipe d’Isabelle Richard développe une thérapie génique utilisant un vecteur AAV porteur d’une copie normale du gène FKRP (LGMD R9, ex LGMD 2I).

  • La thérapie cellulaire vise à réparer les muscles atteints en administrant à la personne malade ses propres cellules souches, préalablement corrigées par thérapie génique. Une équipe américaine a réussi à corriger des anomalies dans le gène de la dysferline (LGMD R2 anciennement LGMD 2B) et dans le gène de l’α-sarcoglycane (LGMD R3 anciennement LGMD 2D) dans des cellules souches pluripotentes induites (iPS) provenant de personnes atteintes de LGMD 2B ou de LGMD 2D, grâce à des techniques d'édition génomique (CRISPR/Cas9 et nucléases TALEN).

Voir les Avancées dans les myopathies des ceintures

La myopathie des ceintures avec déficit en calpaïne 3 ( ou myopathie des ceintures 2A  ou calpaïnopathie) est une maladie du muscle. Le tissu musculaire se transforme : petit à petit il devient dystrophique (d’où le nom de dystrophie musculaire des ceintures). Progressivement, certains muscles diminuent de volume et s'affaiblissent.

Elle se manifeste par une diminution progressive de la force des muscles des cuisses et du bassin (ceinture pelvienne), des muscles des épaules (ceinture scapulaire) et du muscle du tronc (dos, poitrine et ventre). Les premiers signes de la maladie apparaissent dans l’enfance ou l’adolescence, en général avant 20 ans : démarche dandinante, difficultés pour se relever d’une chaise…

Comment la myopathie des ceintures avec déficit en calpaïne 3 évolue-t-elle ?

L’évolution de la LGMD 2A est assez variable mais reste globalement assez lente.

Les muscles des membres inférieurs peuvent s’affaiblir lorsque la maladie progresse. Bien qu’ils soient eux-aussi touchés, les mollets ont parfois l’air très musclés (pseudo hypertrophie des mollets) et les tendons d’Achille, à l’arrière de la cheville, ont tendance à se raccourcir (rétractions des tendons d'Achille). Cela entraine des difficultés pour courir, monter les escaliers ou se relever du sol...

La perte de la marche peut survenir si l’atteinte s’accentue et qu’elle s’étend au niveau des muscles fessiers. Ceci peut intervenir 10 à 30 ans après l’apparition des premiers signes.

À cause de l’atteinte des muscles des épaules, lever les bras en l’air devient plus difficile,  rendant compliqués certains gestes du quotidien comme se coiffer ou attraper des objets en hauteur, voire s’alimenter ou utiliser un ordinateur dans les formes les plus évoluées de la maladie.

La perte de la force musculaire s'accompagne d'un enraidissement des muscles et des articulations et peut entraîner, en l’absence de prise en charge orthopédique, des déformations articulaires.

Une atteinte respiratoire peut s’observer mais très tard dans l’évolution et de manière inconstante. Quant à l’éventuelle atteinte cardiaque, elle reste exceptionnelle dans cette forme de dystrophie musculaire des ceintures.

Que peut-on faire ?

La prise en charge vise essentiellement à améliorer le confort de vie des personnes atteintes de myopathie des ceintures 2A et à en prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles et des articulations.

  • Une surveillance annuelle est recommandée pour faire un bilan musculaire, orthopédique, cardiaque et respiratoire.
  • La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, appareillage) doit être précoce, régulière et adaptée à chaque situation individuelle. Elle permet de lutter contre les conséquences néfastes de la maladie, en maintenant, notamment, la souplesse des articulations.
  • Pour faciliter la marche, la rétraction des tendons d'Achille peut être corrigée par une intervention chirurgicale (ténotomie).
  • Des aides techniques (canne, téléphone main libre, pince à long manche, support de bras...) aident, le cas échéant, à réaliser les gestes de la vie quotidienne que la gêne musculaire rend difficiles ou impossibles. L’utilisation d’un fauteuil roulant permet de conserver son autonomie de déplacement.
  • Une assistance respiratoire est très exceptionnellement nécessaire.
  • Un suivi cardiologique régulier permet de mettre en route un traitement adapté au cas où des signes cardiaques éventuels seraient détectés par les examens médicaux.
  • Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie. La LGMD2A se transmet sur le mode autosomique récessif.

Comment fait-on le diagnostic de myopathie des ceintures avec déficit en calpaïne 3 ?

Le diagnostic clinique est basé sur la répartition du déficit musculaire, l’âge d’apparition des premiers symptômes et le mode de transmission génétique de la maladie. Il est complété par des examens (prise de sang, scanner ou IRM musculaire, électromyogramme, biopsie musculaire) qui visent à préciser le type d'atteinte des muscles et sa topographie.

  • Le bilan biologique (prise de sang) montre généralement une élévation franche des enzymes musculaires telles que la créatine kinase ou créatine phospho-kinase (CPK) et l’électromyogramme révèle une atteinte de type myopathique.
  • L’observation au microscope d'un fragment de muscle (prélevé par biopsie musculaire) montre des aspects de dystrophie du muscle (zones de nécrose-régénération) et assez souvent des fibres dites lobulées (sans que celles-ci aient un caractère spécifique).
  • L’analyse de la protéine en Western-blot permet dans 80% des cas de calpaïnopathie primaire de mettre en évidence le déficit en calpaïne 3 sur le fragment de muscle prélevé. Il peut exister un déficit en calpaïne 3 dans d'autres myopathies (on parle alors de calpainopathies secondaires).
  • Seule l’analyse génétique mettant en évidence une anomalie dans chacun des deux exemplaires du gène CAPN3 permet de poser formellement le diagnostic de calpainopathie primitive. Une prise de sang permet, à partir de l'ADN des globules blancs, de procéder à un test génétique pour analyser le gène codant la protéine suspecte.

Le site de l'AFM-Téléthon

L'AFM-Téléthon publie régulièrement des articles sur les dernières publications scientifiques ou médicales, sur les travaux de recherches présentés lors de colloques internationaux, sur les essais en cours... En consultant régulièrement les "Actualités" en bas de cette page, vous resterez informés. Vous pouvez aussi vous abonner au flux RSS "Maladies" du site internet de l'AFM-Téléthon.

Les Repères Savoir & Comprendre de l'AFM-Téléthon

Les Repères Savoir & Comprendre sont des documents sur des sujets scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux ou techniques liés aux maladies neuromusculaires, publiés par l'AFM-Téléthon et destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles. Ils sont en téléchargement sur le site internet de l'AFM-Téléthon.

Myobase

Myobase est un portail documentaire spécialisé dans le domaine des maladies neuromusculaires publié par l’AFM-Téléthon.
Chaque document enregistré dans la base est caractérisé et décrit par une notice grâce à des concepts-clés (descripteurs), ainsi que le titre, la date de publication, les auteurs et, pour certains, un résumé. Certaines publications, libres de droit, sont accessibles en texte intégral.
Myobase donne un accès libre à plus de 40 000 notices bibliographiques du fonds documentaire collecté depuis 1990 par l’AFM-Téléthon.

www.myobase.org/

Expliquer les soins à un enfant

Sparadrap est une association qui aide les familles et les professionnels quand un enfant est malade ou hospitalisé. Le site internet de l'association s'adresse à la fois aux enfants, aux parents et aux professionnels de santé et propose des documents spécifiques à chaque situation.

www.sparadrap.org

La santé en mots simples

Santé BD a pour but d’expliquer comment se passe un soin ou une consultation à l’aide de dessins clairs et rassurants et de phrases courtes et faciles à comprendre, sous forme de fiches personnalisables (garçon/fille ; enfant/adulte ; marchant/en fauteuil roulant...) sur une tablette ou un smartphone. Les fiches peuvent aussi être imprimées. Elles s’adressent aux enfants, aux personnes qui ont des difficultés pour comprendre et parler (déficience intellectuelle, autisme, aphasie ou personnes qui ne parlent pas français...).

http://www.santebd.org/projet-santebd

S'informer sur les maladies rares

Orphanet est le site de référence sur les maladies rares et les médicaments orphelins. Il s'adresse à la fois aux malades, à leur entourage et aux professionnels de santé. Son but est de contribuer à améliorer le diagnostic, la prise en charge et le traitement des maladies rares. Il propose, entre autre, une encyclopédie des maladies rares, un inventaire des médicaments orphelins,  un répertoire des consultations expertes ou des laboratoires de diagnostic en France...

www.orpha.net

Tous à l'école

Destiné aux enseignants, ce site apporte des informations générales sur de nombreuses maladies pour expliquer les conséquences possibles d'une maladie ou d'un handicap sur les apprentissages et proposer des pistes pour aider les enseignants dans leurs démarches pédagogiques et faciliter la scolarité des élèves atteints d'une maladie chronique.

http://www.tousalecole.fr/

Filnemus, la filière de santé pour les maladies neuromusculaires

La filière neuromusculaire Filnemus anime et coordonne les actions entre les acteurs impliqués dans la prise en charge des maladies neuromusculaires. Elle regroupe les centres de référence et de compétence "Maladies neuromusculaires", les structures de soins travaillant avec ces centres, des laboratoires et plateformes de diagnostic, des professionnels et structures des secteurs social et médicosocial, des équipes de recherche fondamentale, clinique et translationnelle, des associations de malades...

http://www.filnemus.fr

Suivre l'actualité sur les myopathies des ceintures dans le monde

Plusieurs associations de malades dans le monde s'intéressent aux myopathies des ceintures. Leurs sites internet présentent de l'information sur ces maladies, leurs traitements et les essais ainsi que les recherches en cours. 

www.muscle.ca : Site internet de l'association Dystrophie musculaire Canada (français et anglais)

www.mda.org : Site internet de la Muscular Dystrophy Association, association américane (en anglais)

www.musculardystrophyuk.org : Site internet de la Muscular Dystrophy UK, association anglaise (en anglais)

Connaître les essais cliniques dans les myopathies des ceintures en cours dans le monde

Ce site internet (en anglais) répertorie un grand nombre d'essais cliniques dans le monde. Il dépend du National Institutes of Health (NIH), institution gouvernementale des États-Unis en charge de la recherche médicale et biomédicale (l'équivalent de l'Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale - en France).
www.clinicaltrials.gov

Publié le : 19/12/2018

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien