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Syndromes myasthéniques congénitaux

Des maladies rares d'origine génétique qui touchent la jonction neuromusculaire

Elles se manifestent par une faiblesse musculaire localisée ou généralisée, accentuée par l'effort, qui apparait en général dès la naissance.

De découverte relativement récente, les syndromes myasthéniques congénitaux sont tous liés à un dysfonctionnement de la transmission de l’influx nerveux aux muscles. Il en existe plusieurs formes. Chacune trouve son origine dans l’anomalie d’un gène donné.  Plus de 30 gènes responsables d’un syndrome myasthénique congénital ont été identifiés à ce jour. D’autres restent à découvrir. Grâce aux avancées de la recherche, l’utilisation de différents médicaments déjà sur le marché a déjà transformé le quotidien de nombreux malades.

Que sont les syndromes myasthéniques congénitaux ?

Les syndromes myasthéniques congénitaux sont des maladies rares, qui touchent environ 1 personne sur 250 000. Ils sont aussi appelés myasthénie infantile familiale, mais il ne faut pas les confondre avec une autre maladie, la myasthénie auto-immune, dont les mécanismes et la prise en charge sont très différents : les syndromes myasthéniques congénitaux sont dus à des anomalies génétiques alors que la myasthénie auto-immune est liée à un dérèglement du système immunitaire.

À quoi sont-ils dus ?

Tous les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) sont des maladies d’origine génétique. Ils sont dus à des anomalies de l'ADN. Ce sont donc des maladies héréditaires. Ils se transmettent selon le mode autosomique dominant ou autosomique récessif.

Plusieurs membres de la famille peuvent être atteints par le syndrome myasthénique congénital, mais ce n’est pas toujours le cas. Il existe des formes dites sporadiques, isolées, où une seule personne de la famille est concernée, y compris sur le plan génétique.

Le premier gène impliqué dans un syndrome myasthénique congénital a été identifié en 1995. Depuis, plus de 30 gènes en lien avec l’une des différentes formes des syndromes myasthéniques congénitaux ont été découverts, certains très récemment. La recherche d'autres gènes se poursuit car seulement la moitié des causes génétiques de syndromes myasthéniques congénitaux serait identifiée actuellement.

 

En savoir + sur la recherche

 

Les anomalies génétiques à l'origine des syndromes myasthéniques congénitaux perturbent le bon fonctionnement de la jonction neuromusculaire (ou synapse neuromusculaire) qui est la zone de communication entre le nerf moteur qui commande le mouvement et le muscle qui agit.

À l'occasion du congrès Myology, Jean-Louis Bessereau (Lyon) explique les mécanismes pathologiques impliqués dans les SMC et comment ils sont étudiés en laboratoire.

La classification des syndromes myasthéniques congénitaux.

Afin de rendre compte de la diversité des syndromes myasthéniques congénitaux, les médecins et chercheurs ont mis au point une classification basée sur l'élément de la jonction neuromusculaire qui est perturbé. On distingue ainsi :

  • les syndromes myasthéniques congénitaux pré-synaptiques (en amont de la synapse, à l'extrémité du nerf) : déficit en choline acétylcholinetransférase (gène CHAT);
  • les syndromes myasthéniques congénitaux synaptiques (au niveau de la fente synaptique, dans l'espace entre le nerf et le muscle) : déficit en acétylcholinestérase (gène COLQ)…
  • les syndromes myasthéniques congénitaux postsynaptiques (en aval de la synapse, au niveau de la membrane musculaire) : SMC dus à une altération des récepteurs de l'acétylcholine (gènes CHRNE, CHRNB1, CHRND, CHRNA1)- déficit en récepteur de l'acétylcholine, syndrome du canal rapide et syndrome du canal lent-, SMC dus à une altération de la voie MusK/Dok-7/rapsyne (gènes MUSK, DOK7, RAPSN)…
  • les syndromes myasthéniques congénitaux avec un déficit de la glycosylation, liés à des gènes codant des enzymes impliquées dans l’ajout de sucre (glycosylation) sur certaines protéines de la jonction neuromusculaire (par exemple sur le récepteur de l'acétylcholine).

Les progrès réalisés sur la compréhension du fonctionnement de la jonction neuromusculaire et du déroulement de la transmission de l’influx nerveux au muscle ont permis de proposer des traitements médicaux pour les syndromes myasthéniques congénitaux. Leur efficacité est variable selon les formes de SMC, et même parfois selon les personnes présentant une même forme de SMC.

 

En savoir + sur la prise en charge médicale

 

 

Une organisation dédiée

En France, le réseau français des Syndromes myasthéniques congénitaux a été créé en 2001 par des médecins et chercheurs de l'Institut de Myologie (Paris). Il regroupe les experts médico-scientifiques travaillant sur les syndromes myasthéniques congénitaux. Plus de 300 personnes atteintes de SMC sont suivies par ce réseau. 

Des rendez-vous réguliers

La recherche dans les syndromes myasthéniques congénitaux est régulièrement abordée lors de grands congrès nationaux ou internationaux comme les Journées de la Société française de Myologie (SFM) ou le congrès international Myology 2019 organisé par l’AFM-Téléthon.

Quelques chiffres… 

  • 11 essais cliniques répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov  (interrogation du 3 décembre 2020).
  • 54 articles publiés dans la littérature médicale et scientifique au cours de l'année 2019 d'après Pubmed (interrogation du 3 décembre 2020).
Pour aller plus loin 

Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) sont des maladies chroniques qui commencent à se manifester le plus souvent dès la naissance ou pendant les premières années de vie. Les premiers signes d’un SMC peuvent aussi parfois apparaître plus tard, à l’adolescence ou à l’âge adulte.

Un syndrome myasthénique congénital se manifeste par une faiblesse musculaire qui tend à s’aggraver à l’effort. Elle prédomine, dans la plupart des cas, au niveau des muscles de la tête et du cou entrainant une vision double (diplopie), des difficultés pour bouger les yeux (ophtalmoplégie ou ophtalmoparésie), garder les paupières ouvertes (ptosis), avoir des expressions marquées du visage (parésie ou paralysie facile) ou avaler (dysphagie). Les muscles respiratoires et, plus rarement, ceux des membres, peuvent également être touchés.

L’intensité et la gravité des symptômes sont variables selon les personnes, le type de syndrome myasthénique congénital et l’âge auquel il commence à se manifester.

  • À la naissance, la maladie peut s’exprimer par une faiblesse musculaire généralisée importante (hypotonie, pas de mouvement spontané du nouveau-né), des difficultés pour respirer, téter ou avaler, des modifications de la voix ou des crises de défaillance respiratoire brutales.
  • En cas de syndrome myasthénique apparu plus tard dans l’enfance, ce sont plutôt un retard d’acquisition de la station assise et/ou de la marche, une tête tombante, des difficultés à suivre un objet des yeux sans bouger la tête, un « strabisme », une chute d’une ou des deux  paupières et/ou des difficultés à s’alimenter qui attirent l’attention.

Certains symptômes, mêmes sévères, du tout-petit peuvent s’améliorer voire disparaitre ultérieurement de façon spontanée ou sous l’effet du traitement. Bien pris en charge, un syndrome myasthénique congénital est compatible avec une espérance de vie normale.

Le diagnostic et la prise en charge d’un syndrome myasthénique congénital se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées  en maladies neuromusculaires.

Comment évoluent-ils ?

La faiblesse musculaire due à un syndrome myasthénique congénital a très souvent un caractère fluctuant au fil des heures : elle augmente en fin de journée. Elle peut également s’exagérer à l’occasion d’une infection, d’une fièvre ou d’un stress prolongé. En dehors de ces circonstances particulières, les manifestations d’un SMC restent stables dans la plupart des cas. Elles peuvent cependant s’aggraver progressivement avec le temps, mais il est impossible de savoir à l’avance si ce sera ou non le cas.

Comment fait-on le diagnostic ?

La faiblesse musculaire et son aggravation à l’effort, l’examen clinique (hypotonie, ptosis…) et l’électromyogramme  orientent vers le diagnostic de syndrome myasthénique congénital.
Seuls les tests génétiques  permettent de l’affirmer avec certitude lorsqu’ils retrouvent des anomalies dans un gène connu pour donner un SMC. Néanmoins, ces tests ne révèlent aucune anomalie génétique dans près de la moitié des cas. Une biopsie musculaire peut alors aider à faire le diagnostic par l’analyse fine des synapses neuromusculaires.

Que peut-on faire ?

La prise en charge vise à réduire la faiblesse musculaire et à prévenir les complications. Elle est adaptée au cas par cas, selon le type de syndrome myasthénique congénital en cause et l’importance des symptômes qu’il entraine.
Plusieurs médicaments sont disponibles. Ils ne font pas disparaître la maladie (l’anomalie génétique persiste) mais peuvent entrainer une amélioration très importante des symptômes du syndrome myasthénique congénital, y compris lorsqu’ils sont sévères avec par exemple une possible reprise de la marche alors que la faiblesse musculaire obligeait, avant le traitement, à utiliser un fauteuil roulant.
Selon le syndrome myasthénique congénital, le médecin peut prescrire un ou plusieurs des médicaments suivant : anticholinestérasique, éphédrine, salbutamol, 3,4-diaminopyridine (amifampridine), quinidine, fluoxétine.
En complément, la prise en charge peut comporter:

  • de la kinésithérapie, pour entretenir la musculature, mais aussi pour limiter les rétractions musculaires et conserver l’amplitude des articulations, parfois en association avec le port d’attelles et la chirurgie,
  • des séances d’orthoptie (rééducation des yeux) et d’orthophonie (voix et troubles de la déglutition,
  • des séances de kinésithérapie respiratoire  et une assistance à la ventilation,
  • le conseil génétique, pour s’informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l'avenir.

Éviter l’automédication

Certains médicaments sont formellement contre-indiqués lorsque l’on a un syndrome myasthénique congénital.

Famille de médicaments

Formellement contre-indiqués

A utiliser avec précaution

Antibiotiques

Aminosides en injection, Colistine, Cyclines injectables, Télithromycine

Aminosides et polymines en application locale, Lincomycine, Clindamycine, Fluoroquinolones

Cardiovasculaires

Quinidine, Bêtabloquants, Procaïnamide

Lidocaïne en intraveineux

Anesthésiques

Curarisants

Anesthésiques volatils, Barbituriques en intramusculaire ou intraveineux, Kétamine, Propanidide

Neurologiques

Triméthadione, Diphénylhydantoïne, Dantrolène

Carbamazépine, Chlorpromazine, Lithium

Divers

 

D-pénicillamine, Magnésium en intraveineux, Quinine et Chrloroquinine, Halofantrine, Méfloquine, Bêtabloquants en collyre, Oxybutynine

Benzodiazépines, Phénothiazine, Magnésium per os, Interféron alpha, Patch nicotinique

(Source : Orphanet Urgences, 2010)

Pour aller plus loin

Publié le : 03/12/2020

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien