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Amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1

Une maladie rare d'origine génétique qui touche le motoneurone.

Elle entraîne une faiblesse musculaire plus ou moins importante selon l'âge d'apparition de la maladie, à la naissance, dans l'enfance ou à l'âge adulte.

En fonction de l'âge d'apparition des premiers symptômes, de l'atteinte musculaire et de ses conséquences sur les capacités motrices de la personne, les médecins distinguent 4 types différents d'amyotrophie spinale proximale :

  • l'amyotrophie spinale proximale de type I (ou amyotrophie spinale infantile de type I ou maladie de Werdnig-Hoffmann),
  • l'amyotrophie spinale proximale de type II (ou amyotrophie spinale infantile de type II),
  • l'amyotrophie spinale proximale de type III (ou maladie de Kugelberg-Welander),
  • l'amyotrophie spinale proximale de type IV.

L'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 peut aussi être appelée amyotrophie spinale infantile (ASI), maladie de la corne antérieure de la moelle épinière, maladie du motoneurone, amyotrophie spinale antérieure (ASA), ou, plus fréquemment, SMA (pour spinal muscular atrophy).

À quoi est-elle due ?

L'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 est due à une anomalie génétique située dans le gène SMN1 sur le chromosome 5. Cette anomalie entraine l’absence de production de la protéine de survie des motoneurones (SMN pour Survival of motor neuron) ainsi qu’une dégénérescence des cellules nerveuses qui transmettent l'ordre de mouvement aux muscles, les motoneurones. Les muscles sont moins innervés, ils diminuent de volume (amyotrophie) et manquent de force.

À noter qu’il existe chez toutes les personnes atteintes de SMA et chez 95% de la population générale, en plus du gène SMN1, un autre gène, le gène SMN2, dont la séquence est quasiment identique à celle du gène SMN1. Cependant, le gène SNM2 ne suffit pas à produire suffisamment de protéine SMN. Les pistes de thérapie du gène à l’étude dans l’amyotrophie spinale infantile ciblent les gènes SMN1 ou SMN2.

Voir le Zoom sur... la recherche dans les amyotrophies spinales proximales
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Où en est la recherche ?

La recherche dans l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 est intense et très féconde depuis une vingtaine d’années. Cette thématique spécifique est animée au niveau international à travers un consortium de chercheurs et de médecins collaborant de manière très active et au sein duquel la France a joué un rôle important, en particulier dans l'identification de l'anomalie en cause par l'équipe de Judith Melki de l’Hôpital Necker (Paris) en 1995.

Des congrès scientifiques

Ces chercheurs et/ou médecins spécialistes se réunissent à intervalles plus ou moins réguliers, le plus souvent lors de rencontres scientifiques organisés à leur intention par le Centre Européen pour les maladies neuromusculaires (ENMC) basé en Hollande ou, plus récemment, par le réseau européen TREAT-NMD. Au niveau mondial, un rendez-vous incontournable est organisé annuellement aux États-Unis par l’association nord-américaine Cure SMA. La dernière édition s’est déroulée aux États-Unis en juin 2016. Elle s’est fait l’écho des grandes avancées et des travaux majeurs dans l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1.

Lors du congrès international Myology 2016 organisé par l’AFM-Téléthon du 14 au 18 mars 2016  à Lyon, plusieurs sessions ont été consacrées à l’amyotrophie spinale proximale. Cela a été l’occasion de faire le point sur les différentes stratégies thérapeutiques dans cette maladie, en particulier pour les essais  de thérapies innovantes en cours de l'amyotrophie spinale infantile de type 1. Des résultats préliminaires très encourageants ont été présentés pour l'essai de thérapie génique d’Avexis et pour les essais d'un oligonucléotide antisens d'Ionis Pharmaceutical. Les chercheurs américains ont montré des vidéos spectaculaires des capacités motrices acquises par les bébés traités : tonicité, tenue de la tête, tenue assise, tenue debout…

Des essais cliniques

Différentes pistes thérapeutiques sont à l'essai dans la SMA : la thérapie génique, la modification de SMN2, la protection des motoneurones...

La thérapie génique AVXS-101

Un essai de thérapie génique chez des nourrissons atteints d’amyotrophie spinale infantile de type I est mené aux États-Unis. La thérapie génique consiste à remplacer le gène SMN1 défectueux par un gène SMN1 thérapeutique. Au printemps 2016, Avexis, qui développe le produit de thérapie génique AVXS-101 a annoncé des premiers résultats positifs : le candidat-médicament a été bien toléré et une amélioration de la fonction motrice a été observée.

En juillet 2016, l'AVXS-101 a obtenu le statut de thérapie innovante ("Breakthrough Therapy Designation") de la part des autorités de santé américaines (Food and Drug Administration ou FDA). Cela permettra à la société Avexis d'accélérer le processus d’autorisation de mise sur le marché du traitement, si son efficacité se confirme lors des essais cliniques.

L'oligonucléotide anti-sens IONIS-SMNRx (ou nusinersen)

Ce produit, développé par le laboratoire Ionis Pharmaceuticals, cible le gène SMN2 pour fabriquer la protéine manquante dans la SMA. Plusieurs essais cliniques évaluent l’efficacité de ce produit dans l’amyotrophie spinale infantile de type 1 et de type 2.

En août 2016, les laboratoires pharmaceutiques Ionis Pharmaceuticals et Biogen ont annoncés des résultats préliminaires montrant une efficacité du traitement-candidat lors de l'essai clinique ENDEAR. Ils ont entrepris les démarches nécessaires pour permettre à tous les participants de l'essai (y compris ceux initialement sous placebo) de recevoir le nusinersen dès maintenant et pour obtenir une autorisation de mise sur le marché auprès des agences règlementaires.

L'olésoxime

Une autre approche consiste à protéger le motoneurone de la dégénérescence. Dans cet objectif, en 1999, la société Trophos a développé une molécule prometteuse, l'olésoxime. En 2014, les résultats d'un essai international national ont mis en évidence l’effet neuro-protecteur de l’olésoxime.

Aujourd'hui, le laboratoire Roche, qui a racheté Trophos, poursuit le développement de l’olésoxime. Afin de répondre aux demandes des agences règlementaires américaine et européenne, Roche a annoncé projeter un nouvel essai de phase III qui permettrait de conforter les données déjà acquises sur l'efficacité et la sécurité d'utilisation de l'olésoxime, dans le but, à terme, de mettre à disposition des personnes atteintes de SMA le candidat-médicament.

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Les essais en cours en France

  • Deux essais internationaux de phase III, les essais CHERISH et ENDEAR évaluent les effets du nusinersen (ou Ionis-SMNRx ou ISIS-SMNRx) le premier chez 117 enfants atteints de SMA âgés de 2 à 12 ans et le second chez 111 nourrissons âgés de 7 mois maximum, respectivement. Les participants à ces deux essais sont progressivement inclus dans une étude en ouvert, essai SHINE qui évalue les effets du nusinersen (ou Ionis-SMNRx) à long terme chez 274 enfants atteints d'amyotrophie spinale proximale.

Compte tenu des résultats très encourageants de l’analyse intermédiaire de l’essai ENDEAR, cet essai en double aveugle va être arrêté pour que tous les nourrissons qui y participent (y compris ceux sous placebo) soient mis sous nusinersen.

  • Une étude internationale en ouvert, essai OLEOS évalue à long terme la sécurité d’utilisation, la tolérance et l’efficacité de l’olésoxime chez 171 personnes atteintes d'amyotrophie spinale proximale de types II et III ayant déjà participé à l'essai de phase Ib ou à l'essai de phase II de l'olésoxime dans la SMA.
  • Une étude de l’histoire naturelle de la SMA, NatHis SMA, co-financé par Roche a pour but d’évaluer l’histoire naturelle de la maladie chez des personnes atteintes de SMA de type II et III, âgées de 2 à 30 ans. Cette étude se déroule en France, en Belgique et en Allemagne et a pour but de préparer les essais à venir.

Les différents types d'essais cliniques
Les 4 phases d'un essai clinique

Il existe quatre formes d'amyotrophie spinale proximale lié au gène SMN1 (ou SMA). L’évolution de la SMA est différente d'une forme à l'autre de la maladie. Il est généralement admis que plus les symptômes apparaissent précocement (dès la naissance ou dans les tout premiers mois de vie), plus l'évolution de la maladie est sévère.

  • L'amyotrophie spinale proximale de type I (ou amyotrophie spinale infantile de type I ou maladie de Werdnig-Hoffmann) commence précocement, avant 3 mois et parfois même dès la naissance. L’enfant n’acquiert jamais la position assise de manière autonome. Lorsque la faiblesse musculaire se manifeste dès la naissance, en particulier s'il existe des difficultés pour respirer, téter et avaler, l'espérance de vie peut être très limitée. La majorité de ces enfants ne survivent pas au-delà de deux ans. La prise en charge médical améliore le bien-être et la qualité de vie de ces enfants.
  • L'amyotrophie spinale proximale de type II (ou amyotrophie spinale infantile de type II) a un début plus tardif, après 6 mois. L’enfant a été capable de se tenir assis seul mais n'acquiert pas la marche. Une prise en charge médicale précoce et adaptée permet d'améliorer le confort et la durée de vie de ces enfants, y compris à l'âge adulte, et d'avoir une espérance de vie proche de la normale.
  • Dans l'amyotrophie spinale proximale de type III (ou maladie de Kugelberg-Welander) les troubles commencent après 18 mois, généralement avant l’âge de 6 ans et évoluent lentement, sur de nombreuses années. Un suivi médical régulier est nécessaire tout au long de la vie.
  • Dans l'amyotrophie spinale proximale de type IV, les symptômes débutent à l'âge adulte par des difficultés à la marche. L’évolution est généralement très lente, voire nulle dans certains cas.

Au moment du diagnostic et dans les premiers temps de la prise en charge médicale, il est impossible pour les équipes médicales de prévoir précisément l'évolution de la maladie à long terme. Le pronostic initial est à confirmer devant l'évolution des capacités motrices d'un enfant.

Que peut-on faire ?

Un suivi médical régulier empêche ou retarde la survenue de certaines conséquences de la faiblesse musculaire. Cette prise en charge, adaptée aux capacités physiques et à l'âge de la personne, améliore le confort de vie au quotidien.

  • La prise en charge orthopédique (kinésithérapie...) vise à limiter la fonte musculaire, à préserver la force musculaire et à entretenir la liberté des mouvements.
  • Un suivi respiratoire doit être mis en place précocement, dès le diagnostic connu. Lorsqu'il existe une atteinte des muscles respiratoires, celle-ci requiert une prise en charge spécifique.
  • En cas de troubles de la parole et/ou de difficultés à avaler, une rééducation spécifique par un orthophoniste limite la gêne qu'ils occasionnent.
  • Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Un réseau de consultations expert

La prise en charge d'une amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires, avec les compétences d’un neurologue ou d’un myologue, d’un médecin de rééducation (MPR), d’un généticien, d’un kinésithérapeute, d’un ergothérapeute, d’un pneumologue et d’un psychologue.

Carte de soins et d'urgence Maladies neuromusculaires

Le port et la présentation de sa Carte de soins et d'urgence Maladies neuromusculaires aux professionnels médicaux, spécialistes ou non de ces maladies, favorisent la coordination des soins. Cela permet surtout d'éviter des erreurs liées à la méconnaissance des spécificités des maladies neuromusculaires, notamment en situation d'urgence. Les médicaments contre-indiqués et les préconisations pour l'anesthésie locale ou générale figurent aussi sur cette carte. Il est recommandé de l'avoir toujours sur soi.

C'est le médecin de la consultation spécialisée qui vous remet la Carte de soins et d’urgence Maladies neuromusculaires sur laquelle figure des informations importantes et actualisées sur votre état de santé. Veillez à la faire mettre à jour régulièrement par le médecin.

Zoom sur... l'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1

Ce document présente une information générale, scientifique, médicale, psychologique et sociale sur l'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 : Est-elle fréquente ? Comment évolue-t-elle ? Comment se transmet-elle ? Quelle prise en charge médicale ? Où consulter ? Quand ? Quelles démarches administratives ?...

Voir le Zoom sur... l'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1

Le site de l'AFM-Téléthon

L'AFM-Téléthon publie régulièrement des articles sur les dernières publications scientifiques ou médicales, sur les travaux de recherches présentés lors de colloques internationaux, sur les essais en cours... En consultant régulièrement les "Actualités" en bas de cette page, vous resterez informé. Vous pouvez aussi vous abonner au flux RSS "Maladie"du site internet de l'AFM-Téléthon.

Le blog du Groupe d'intérêt AFM-Téléthon Amyotrophies Spinales (SMA)

Le blog du Groupe d'intérêt AFM-Téléthon Amyotrophies Spinales (SMA) vous tient informé sur les actualités dans les amyotrophies spinales et les activités du groupe.

http://amyotrophies-spinales.blogs.afm-telethon.fr/

Les Repères Savoir & Comprendre de l'AFM-Téléthon

Les Repères Savoir & Comprendre sont des documents sur des sujets scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux ou techniques liés aux maladies neuromusculaires, publiés par l'AFM-Téléthon et destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles. Ils sont en téléchargement sur le site internet de l'AFM-Téléthon.

Association ECLAS, Ensemble Contre L’Amyotrophie Spinale de type I

Cette association s'adresse plus spécifiquement aux familles confrontées à l’amyotrophie spinale infantile de type I. Elle fournit aux familles et aux soignants des conseils et des solutions pratiques pour s'occuper au quotidien d'un bébé atteint de SMA de type I, des jeux et des activités à faire, afin d'améliorer autant que possible le confort et l’épanouissement des enfants atteints de SMA d'amyotrophie spinale infantile de type I.

http://www.eclas.fr/

Tous à l'école

Destiné aux enseignants, ce site apporte des informations générales sur de nombreuses maladies pour expliquer les conséquences possibles d'une maladie ou d'un handicap sur les apprentissages et proposer des pistes pour aider les enseignants dans leurs démarches pédagogiques et faciliter la scolarité des élèves atteints d'une maladie chronique.

http://www.tousalecole.fr/

Il existe une page spécifique d’information sur l'amyotrophie spinale proximale.

S'informer sur les maladies rares

Orphanet est le site de référence sur les maladies rares et les médicaments orphelins. Il s'adresse à la fois aux malades, à leur entourage et aux professionnels de santé. Son but est de contribuer à améliorer le diagnostic, la prise en charge et le traitement des maladies rares. Il propose, entre autre, une encyclopédie des maladies rares, un inventaire des médicaments orphelins,  un répertoire des consultations expertes ou des laboratoires de diagnostic en France...

www.orphanet.fr

Orphanet a publié un document tout public sur la SMA, pour son Encyclopédie Orphanet grand public.

Expliquer les soins à un enfant

Sparadrap est une association qui aide les familles et les professionnels quand un enfant est malade ou hospitalisé. Le site internet de l'association s'adresse à la fois aux enfants, aux parents et aux professionnels de santé et propose des documents spécifiques à chaque situation.

www.sparadrap.org

Filnemus, la filière de santé pour les maladies neuromusculaires

La filière neuromusculaire Filnemus anime et coordonne les actions entre les acteurs impliqués dans la prise en charge des maladies neuromusculaires. Elle regroupe les centres de référence et de compétence "Maladies neuromusculaires", les structures de soins travaillant avec ces centres, des laboratoires et plateformes de diagnostic, des professionnels et structures des secteurs social et médicosocial, des équipes de recherche fondamentale, clinique et translationnelle, des associations de malades...

http://www.filnemus.fr

Suivre l'actualité des amyotrophies spinales dans le monde

Plusieurs associations de malades dans le monde s'intéressent aux amyotrophies spinales. Leurs sites internet présentent de l'information sur la maladie, les traitements ainsi que sur les essais et les recherches en cours.  

www.sma-europe.eu/ : SMA Europe est un réseau réunissant plusieurs associations européennes, dont l'AFM-Téléthon (site en anglais).
www.curesma.org/ : Site internet de l'association américaine Cure SMA (en anglais)
www.smafoundation.org : Site internet de l'association américaine SMA Foundation (en anglais)

Connaître les essais cliniques en cours dans le monde

Ce site internet (en anglais) répertorie un grand nombre d'essais cliniques dans le monde. Il dépend du National Institutes of Health (NIH), institution gouvernementale des États-Unis en charge de la recherche médicale et biomédicale (l'équivalent de l'Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale - en France).

www.clinicaltrials.gov

Forum

Ce forum est un espace d'échange et de partage d'expérience pour les personnes touchées par une maladie neuromusculaire et rare. Il est modéré à priori et de manière quotidienne par les équipesd e l'AFM-Téléthon.

L'information diffusée sur ce forum est destinée à encourager, et non à remplacer, les relations directes entre patients et professionnels de santé.

Par Anonymous le 17/10/2013
Jordan 13 a écrit:
Bonjour,je viens de voir votre message et je suis de tout cœur avec vous.mon fils de 4 mois et aussi atteint de cette maladie de type 1 les docteurs ne m'ont pas dit combien de temps il lui reste à vivre.on profite de chaque jour chaque instant...
72693 vues 4 réponses Dernière réponse par Marlinou
Par Anonymous le 17/10/2013
Bonjour,
Notre petit fils de 5 mois et demi est décédé d'une amyotrophie spinale terminale il y a 15 jours. Il a été suivi par une équipe exemplaire jusqu'à la fin. J'ai trouvé remarquable le professeur qui a reçu notre fils et notre belle fille pour leur annoncer le pronostic final.Cela a...
22358 vues 0 réponse Dernière réponse par Marlinou
Par Anonymous le 01/10/2013
bonsoir ,
je voulais également faire partager mon expérience
je vais avoir 48 ans et..... je marche toujours, atteinte d'ASI 3
même chose, j'ai découvert tard ma maladie à l'aide d'internet car je refusais les examens (à 42 ans)
mes parents ne m'ont jamais écoutée, et moi je...
26179 vues 2 réponses Dernière réponse par cathywinnie
Par Anonymous le 01/10/2013
Invité a écrit:
Bonjour,

Je voudrais vous faire partager mon experience en étant atteinte d'ASI3.

MEs parents et moi avons appris ma maladie très tard puisque j'avais dèjà 13 ans. Mais je pense que justement ca m'a été bénéfique car mes...
26179 vues 2 réponses Dernière réponse par cathywinnie
Par Administrateur AFM le 09/09/2013
Bonjour,

Nous avons bien lu vos messages déposés sur notre forum Amyotrophie Spinale.

Nous vous invitons à contacter le Service Régional AFM TELETHON de votre région. Sachez que pour informer et aider les malades et leur famille à faire face à tous les problèmes posés par la...
29571 vues 2 réponses Dernière réponse par Administrateur AFM
Publié le : 25/08/2016

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien