Atténuer la réponse immunitaire pour augmenter l’efficacité de la thérapie génique
Des chercheurs de Généthon ont utilisé un antioxydant pour diminuer, de façon réversible, la réponse immunitaire, rendant la thérapie génique plus efficace.
Ces dernières années, le nombre de travaux sur la thérapie génique dans les maladies neuromusculaires a connu un essor considérable, avec des premiers succès comme l’autorisation aux États-Unis du premier médicament de thérapie génique dans l’amyotrophie spinale proximale (SMA), le Zolgensma®.
La thérapie génique consiste à suppléer un gène défectueux ou manquant par un gène thérapeutique ; celui-ci est apporté par un vecteur viral ou synthétique. Dans les maladies neuromusculaires, il s’agit le plus souvent d’un virus AAV (pour virus adéno-associé), rendu inoffensif, et qui cible plus particulièrement les muscles.
Il existe cependant encore plusieurs obstacles à franchir pour que la thérapie génique soit pleinement efficace. En effet, les AAV étant des virus naturellement très répandus, un grand nombre de personnes les ont déjà rencontré et donc ont développé une immunité dirigée contre eux. De plus, l’injection d’un produit de thérapie génique entraine elle-même une réponse immunitaire, qui rendra une deuxième administration problématique.
Inhiber transitoirement la réponse immunitaire…
En cherchant à agir sur cette réponse immunitaire, une équipe de Généthon a montré qu’un antioxydant synthétique, appelé MnTBAP, permet d’inhiber temporairement la réponse immunitaire in vivo (évaluée chez des souris).
… Pour améliorer l’efficacité de la thérapie génique
Un pré-traitement par MnTBAP atténue ainsi la réponse immunitaire qui suit l’injection intramusculaire d’un produit de thérapie génique dans des souris. Il permet aussi de préserver le muscle de l’inflammation et l’expression à long terme du gène apporté dans les muscles.
L’équipe de Généthon a montré que l’utilisation de MnTBAP permet également de réadministrer le vecteur : une courte période de traitement par MnTBAP empêche la mise en place de mémoire des lymphocytes T et permet ainsi une réadministraton possible.
Source
Temporary Reduction of Membrane CD4 with the Antioxidant MnTBAP Is Sufficient to Prevent Immune Responses Induced by Gene Transfer.
Da Rocha S, Bigot J, Onodi F, Cosette J, Corre G, Poupiot J, Fenard D, Gjata B, Galy A, Neildez-Nguyen TMA.
Mol Ther Methods Clin Dev. 2019 Jul 23;14:285-299.