Avancée dans le traitement des malades immunisés aux vecteurs AAV de thérapie génique 

La thérapie génique consiste à injecter un gène-médicament dans un organisme grâce à un vecteur, un « moyen de transport » la plupart du temps dérivé de virus, comme les AAV (virus adéno-associé) qui sont couramment utilisés pour la thérapie génique des maladies neuromusculaires, du foie, de la vision... Un premier contact avec le virus naturel peut amener l’organisme à développer des anticorps spécifiques qui neutralisent les AAV : les immunoglobulines G (IgG). 

Frédéric Revah, Directeur Général de Généthon, rappelle que : « 30 % à 50 % des patients qui pourraient avoir accès à une thérapie génique approuvée ou dans le cadre d’un essai clinique ne le peuvent en raison de leur séropositivité au virus AAV utilisé dans un grand nombre de produits de thérapie génique. Lever cet obstacle est donc un enjeu majeur auquel Généthon entend répondre. » 

Pour surmonter cet obstacle, les chercheurs de Généthon ont testé, en pré-traitement, l’imlifidase, une enzyme développée par Hansa Biopharma. Capable d’inhiber les IgG, elle réduit ainsi le taux d’anticorps anti-AAV et permet l’administration d’un candidat-médicament de thérapie génique.   

Les résultats de l’utilisation de l’imlifidase en pré-traitement à la thérapie génique développée par Généthon (GNT 0003) chez une malade atteinte d’une forme sévère de syndrome de Crigler–Najjar et naturellement immunisée contre le vecteur AAV8 ont été présentés lors du congrès annuel de l’European Society of Gene & Cell Therapy (ESGCT) 2025. 

Menée dans le cadre de l’essai clinique conduit par Généthon (GNT-018-IDES), en collaboration avec Hansa Biopharma, l’étude de cette première administration chez une malade immunisée a permis de montrer la faisabilité et la sécurité de l’approche : l’imlifidase, administrée avant la thérapie génique GNT0003, a permis de neutraliser les anticorps de la patiente et de rendre le traitement possible, sans effet secondaire sévère. 

Elle a également révélé des premières données d’efficacité : le candidat-médicament a entraîné une baisse significative du taux de bilirubine, permettant de cesser la photothérapie quotidienne, indispensable jusqu’alors à la survie de la malade, seize semaines après l’injection, comme prévu par le protocole. 

Des données complémentaires seront nécessaires pour confirmer cette efficacité à plus long terme. 

Le saviez-vous ? La maladie de Crigler-Najjar est une maladie génétique rare du foie due à la déficience d’une enzyme spécifique. Ce déficit entraîne une concentration dans le sang de bilirubine (jaunisse chronique) qui peut devenir toxique pour le cerveau. Jusqu’à présent, seule la photothérapie permettait de faire diminuer le taux de bilirubine, contraignant les malades à rester sous des lampes UV bleues jusqu’à 12h par jour.

Cette première administration d’une thérapie génique chez une malade atteinte du syndrome de Crigler–Najjar, malgré la présence d’anticorps neutralisants dirigés contre l’AAV8, ouvre des perspectives nouvelles.  

Les résultats doivent être confirmés dans les prochaines étapes de l’essai mais cette approche représente un espoir pour les malades non éligibles aujourd’hui aux essais cliniques et aux produits de thérapie génique déjà disponibles. 

Une avancée que souligne Frédéric Revah : « Les résultats présentés ce jour à l’ESGCT représentent une avancée significative pour permettre à un plus grand nombre de malades de bénéficier de ces traitements innovants, qui sont susceptibles de changer leur vie. Cette première démonstration scientifique et clinique souligne une nouvelle fois l’excellence des recherches menées à Généthon, et je suis particulièrement fier que notre laboratoire soit à l’avant-garde. »