CMT X1 : une nouvelle thérapie génique efficace chez la souris
Apporter le gène codant la connexine 32 a permis d’améliorer les performances motrices et la conduction nerveuse chez des souris modèles de la maladie de Charcot-Marie-Tooth liée à l'X (CMT X1).
La maladie de Charcot-Marie-Tooth de type X1 est une neuropathie héréditaire causée par une mutation dans le gène GJB1 codant pour la protéine connexine 32. Celle-ci joue un rôle essentiel dans le fonctionnement des cellules de Schwann et la formation de la myéline (gaine qui entoure les neurones) dans le système nerveux périphérique.
Une thérapie génique appelée AAVrh10-hMPZ.GJB1, consistant à restaurer la fonction de la connexine 32, a été testée dans un modèle de souris de CMT X1. Les souris ont été réparties en quatre groupes selon la dose de produit administrée (faible, standard ou élevée) ou nulle avec un groupe témoin, recevant une « fausse » thérapie génique ne contenant pas le vecteur thérapeutique.
Des muscles plus forts et des nerfs plus performants
Une amélioration de la force musculaire et de la vitesse de conduction du nerf sciatique a été retrouvée chez les souris traitées avec les doses standard et élevée quatre mois après l’injection. Ces souris ont par ailleurs retrouvé une vitesse de conduction identique à celles des souris ne présentant pas la maladie. Ces améliorations étaient corrélées avec un taux d'expression élevé de la connexine 32 observé dans les tissus nerveux des souris traitées à ces doses.
Chez les souris traitées à faible dose, une augmentation significative de la vitesse de conduction du nerf moteur a été retrouvée mais la motricité n’a pas été améliorée. Le niveau d’expression de la connexine 32 est resté faible.
Aucun effet indésirable rapporté
Des analyses supplémentaires visant à évaluer les effets indésirables potentiels de cette thérapie génique ont été réalisées six semaines après l’injection et n’ont montré aucune altération des tissus ni d’inflammation délétère chez les souris. Une réaction immunitaire a été observée, via la production d'anticorps dirigés contre le vecteur AAVrh10, chez les souris traitées à dose standard et élevée.
D’autres études sont nécessaires pour s’assurer de la sécurité et de l’efficacité de cette approche avant d’envisager des essais chez l’Homme.
Source
A dose escalation and safety study of AAVrh10-mediated Schwann cell-targeted gene therapy for CMT1X
Christou M, Sargiannidou I, Papacharalambous R et al.
Neurotherapeutics. 2025 Mar.