DMOP : une thérapie génique préclinique prometteuse
Une approche visant à « éteindre et à remplacer » le gène PABPN1 anormal avec un gène thérapeutique améliore la force d’une souris modèle de DMOP.
La dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est une maladie autosomique dominante : c’est l’expression d’un seul exemplaire du gène PABPN1 anormal qui provoque la maladie. La difficulté pour traiter par thérapie génique une anomalie génétique dominante est que, contrairement aux maladies autosomiques récessives où les deux copies du gène sont malades, apporter un exemplaire normal du gène n’est pas suffisant. Il est nécessaire de supprimer d’abord l’action de l’exemplaire du gène anormal pour que l’autre, normal, puisse s’exprimer.
Une thérapie génique à deux coups
C’est pourquoi une équipe franco-américaine a développé dans un premier temps une double thérapie génique pour empêcher d’une part l’expression de la protéine PABPN1 anormale et ses conséquences toxiques sur la cellule musculaire tout en permettant d’autre part la synthèse d’une protéine PABPN1 normale.
L’administration intramusculaire de deux vecteurs AAV recombinants, l’un transportant un ARN interférent qui empêche l’expression des deux gènes PABPN1 (normal et anormal) et l’autre apportant un gène PABPN1 normal insensible à l’ARN interférent, a amélioré significativement les anomalies musculaires d’une souris modèle de DMOP.
D’une injection, deux effets !
Cette même équipe a poursuivi le développement de sa stratégie en utilisant des séquences « d’extinction et de remplacement » intégrées à un seul vecteur AAV9, appelé BB-301. Une injection intramusculaire unique de BB-301 à des souris modèles de DMOP a restauré une force musculaire et un poids de l’animal comparables à ceux d’une souris normale et a amélioré les marqueurs de la maladie.
Les études précliniques chez l’animal ont aussi permis de démontrer qu’un taux d’extinction de PABPN1 de 31% est suffisant pour faire disparaître les symptômes de la maladie et ses marqueurs tissulaires.
Des études préalables à un essai chez l’homme
La société Benitec Biopharma qui développe le BB-301 poursuit les études précliniques pour évaluer la bonne tolérance du produit et déterminer la dose à utiliser. Elle annonce dans un communiqué de presse la tenue en mai 2021 d’une réunion de travail pour préparer, à la lumière de résultats prometteurs obtenus dans les muscles pharyngés d’un chien modèle atteint de DMOP, un essai clinique chez l’homme à horizon 2022.
Le BB-301 a obtenu la désignation de médicament orphelin en Europe et aux États-Unis.
Source
BB-301: a silence and replace AAV-based vector for the treatment of oculopharyngeal muscular dystrophy
Vanessa Strings-Ufombah, Alberto Malerba, Shih-Chu Kao, Sonal Harbaran, Fanny Roth, Ornella Cappellari, Ngoc Lu-Nguyen, Keiko Takahashi, Sophie Mukadam, Georgina Kilfoil, Claudia Kloth, Petrus Roelvink, George Dickson, Capucine Trollet, David Suhy
Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Feb 18;24:67-78.
Benitec Biopharma Announces Successful Results from the Interim Analysis of the BB-301 Pilot Dosing Study
Benitec Biopharma Inc., Communiqué de presse du 24 février 2021