Dystroglycanopathie liée à GMPPB : deux pistes de traitement en préclinique
Une équipe chinoise a mis au point de nouvelles souris modèles reproduisant fidèlement une dystroglycanopathie causée par le gène GMPPB. Ce modèle a permis de mieux comprendre les causes de la maladie et d'évaluer l'efficacité de deux stratégies thérapeutiques, dont une thérapie génique.
Les dystroglycanopathies forment un groupe de maladies neuromusculaires rares, allant de certaines myopathies des ceintures à des formes congénitales sévères touchant aussi le cerveau. Elles ont un point commun : une protéine clé, l'alpha-dystroglycane, n'est pas correctement recouverte des chaînes de sucres dont elle a besoin pour fonctionner (un processus appelé glycosylation). Leur présence est nécessaire pour ancrer la cellule musculaire à l'environnement qui l'entoure et la soutient. Privée de ces sucres, la fibre devient fragile et finit par se dégrader. À ce jour, il n'existe pas de traitement spécifique pour ces maladies.
Pour cela, les chercheurs ont tenté de mieux comprendre les mécanismes impliqués et ont exploré des traitements possibles pour la forme causée par des mutations de GMPPB, un gène impliqué dans la glycosylation de l'alpha-dystroglycane.
Une nouvelle souris modèle de la maladie
Les chercheurs ont introduit chez des souris une mutation au niveau du gène GMPPB identifiée chez des patients. Ces souris présentent des manifestations retrouvées chez les malades, telles qu'une dystrophie musculaire progressive, avec une force et une coordination qui déclinent avec l'âge, ainsi qu'une élévation des CPK dans le sang (un signe de souffrance musculaire) et une atteinte du système nerveux (altération de la gaine entourant les nerfs, anomalies de la transmission de l'influx nerveux...).
De multiples facteurs en jeu
L'analyse de ces souris modèles montre que la maladie est liée à plusieurs mécanismes : le dysfonctionnement de la protéine GMPPB perturbe la synthèse de certains sucres et empêche la bonne glycosylation de l'alpha-dystroglycane, mais aussi celle d'autres protéines. Cela dérégule une série de réactions chimiques (voie de signalisation Wnt/β-caténine) essentielle au bon fonctionnement des cellules souches du muscle. Ces cellules, chargées de réparer et de renouveler les fibres, perdent alors leur capacité à régénérer le muscle après une lésion.
Deux stratégies thérapeutiques testées chez la souris
La première, un médicament (CHIR-99021) réactivant la voie Wnt, a partiellement restauré la régénération musculaire, sans corriger l'atteinte des nerfs. La seconde, une thérapie génique apportant une copie fonctionnelle du gène GMPPB à l'aide d'un vecteur AAV, s'est révélée plus complète : elle a rétabli la glycosylation, amélioré la force musculaire, normalisé les CPK et restauré la conduction nerveuse.
Ces résultats précliniques, qui restent à confirmer, apportent une preuve de principe et suggèrent que la thérapie génique et la modulation de la voie Wnt pourraient devenir des pistes de traitement pour les dystroglycanopathies liées à GMPPB.
Source
Gmppb-mutant mice exhibit dystroglycanopathy symptoms that are rescued with GSK3β inhibition or AAV-mediated GMPPB gene replacement.
Fu Z, Wang T, Zhang C et al.
Nat Commun. 2026 Apr