Glycogénose de type III : une recherche en pleine essor
La recherche dans la glycogénose de type III connait une forte dynamique avec des avancées dans de nombreux domaines, auxquelles Généthon et I-Stem participent activement.
La glycogénose de type III, aussi appelée maladie de Cori-Forbes, est due à des mutations du gène AGL codant l’enzyme débranchante du glycogène (GDE) : le glycogène s'accumule de manière excessive dans les muscles et le foie. Ces dernières années, les avancées des chercheurs ont été nombreuses tant dans la compréhension des mécanismes de la maladie que dans le développement de nouvelles approches de traitement ou l'amélioration du suivi des patients.
Une recherche préclinique dynamique
Depuis plusieurs années, des équipes de Généthon et I-Stem, deux laboratoires de l’AFM-Téléthon spécialisés respectivement dans la thérapie génique et les cellules souches, collaborent activement pour faire avancer plusieurs programmes de recherche consacrés à la glycogénose de type III.
● Mise au point de cellules souches pluripotentes induites (iPS)
De quoi s’agit-il ?
Les cellules iPS sont obtenues à partir de cellules adultes « reprogrammées » en laboratoire pour retrouver les propriétés de cellules souches : elles peuvent ensuite se différencier en différents types cellulaires (cellules du sang, du muscle, neurones…). Lorsqu’elles proviennent de patients atteints d’une maladie, elles permettent de modéliser cette maladie afin d’en étudier les mécanismes et de tester de nouvelles approches thérapeutiques.
Les chercheurs ont créé des lignées de cellules iPS à partir de cellules de patients atteints de glycogénose de type III ou modifiées par la technologie CRISPR/Cas9.
→ Objectif : disposer de modèles cellulaires pour reproduire les anomalies observées dans la maladie (comme l’accumulation anormale de glycogène…) afin de mieux comprendre les mécanismes en cause et développer de nouveaux traitements.
Lejars M et al. 2025 Rossiaud L et al. 2023
● Un biomarqueur potentiel
Ces mêmes chercheurs ont identifié la galectine 3 comme biomarqueur de la maladie : son expression est augmentée dans des biopsies de muscles de patients. À l’inverse, chez les souris modèles de la maladie traitées par thérapie génique, cette expression diminue significativement.
→ Objectif : identifier des biomarqueurs pour suivre l’évolution de la maladie ou mesurer l’efficacité des traitements.
● Différentes approches de thérapie génique à l’étude
De quoi s’agit-il ?
La thérapie génique consiste à introduire dans l’organisme du matériel génétique – un gène AGL fonctionnel pour la glycogénose de type III – à l’aide d’un vecteur viral (virus adéno-associé ou AAV) afin de restaurer la fabrication de l’enzyme manquante et de réparer les cellules malades.
Compte tenu de sa grande taille, le gène AGL est difficile à transporter dans un seul vecteur viral de type AAV. Pour contourner cet obstacle, une première approche consiste à injecter simultanément deux vecteurs viraux permettant de reconstituer l’enzyme GDE complète. Cette stratégie s’est avérée efficace pour améliorer les manifestations musculaires et hépatiques dans des modèles de souris atteintes de glycogénose de type III.
Afin d’en renforcer la durée d'action, les chercheurs de Généthon et d’I-Stem ont associé à cette double thérapie génique l’administration concomitante de rapamycine, un médicament immunosuppresseur déjà commercialisé. L’association de ces traitements entraine des effets synergiques chez les souris modèles, tout en limitant la réponse immunitaire liée au traitement.
Jauze L et al. 2024
Ces chercheurs étudient également une autre piste en mettant au point une version raccourcie, mais fonctionnelle, de l’enzyme GDE (mini-GDE) pouvant ainsi être administrée par un seul vecteur AAV. Dans des modèles murins de la maladie, ce produit de thérapie génique a réduit l’accumulation de glycogène ainsi que les atteintes musculaires et cardiaques.
→ Objectif : développer des approches de thérapie génique plus sûres et plus efficaces en vue de futurs essais cliniques chez des personnes atteintes de glycogénose de type III.
De l’autre côté de l’Atlantique, une équipe américaine travaille également sur la thérapie génique dans des modèles de souris atteintes de glycogénose de type III en utilisant une enzyme GDE bactérienne, de plus petite taille, la pullulanase, ou des vecteurs de nouvelle génération, les MyoAAV, conçus pour mieux cibler les muscles.
→ Objectif : surmonter les contraintes liées à la grande taille du gène codant la GDE ou atteindre plus efficacement les muscles, avec des doses plus faibles de vecteurs viraux.
Liao KA et al. 2025(1) Liao KA et al. 2025(2)
Des outils et études cliniques
En parallèle de ces recherches, des efforts importants sont consacrés à l’amélioration du suivi des patients.
● Un PNDS qui s’exporte à l’international
Publié par la Haute autorité de santé (HAS) en 2021, le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) dédié à la glycogénose de type III présente aux professionnels de santé́ la prise en charge optimale et le parcours de soins d’un patient atteint de cette maladie. Il a bénéficié d’une visibilité internationale grâce à un article paru en juillet 2023 dans une revue scientifique.
→ Objectif : faire connaitre et diffuser plus largement ces recommandations au-delà du territoire français.
PNDS Glycogénose de type III. 2021 Wicker C et al. 2023
● Une analyse des données issues de l’Observatoire français
Créé en 2013, l’Observatoire français des patients atteints de glycogénose de type III recueille des données musculaires, métaboliques, cardiaques, nutritionnelles... de patients concernés par la maladie.
L’analyse de tests musculaires (distance parcourue en 6 minutes de marche, mesure de la fonction motrice MFM…) réalisés annuellement pendant 10 ans chez 46 participants de l’Observatoire, âgés de 10 à 49 ans, montre que les capacités de marche sont altérées par rapport à celles de personnes indemnes de la maladie. Elles restent cependant globalement stables au fil du temps, même si certains présentent une dégradation progressive.
→ Objectif : suivre l'évolution de la fonction motrice afin d'identifier précocement les patients à risque de déclin et de préserver au mieux leur capacité de marche et leur qualité de vie.
● De potentiels bénéfices de l’exercice
Enfin, une étude espagnole a évalué les effets d’un programme d’activité physique à domicile combinant exercices d’endurance et de renforcement musculaire chez neuf patients atteints de glycogénose de type III pendant 3 mois. Le programme s’est révélé bien toléré et s’est accompagné d’améliorations de la fatigue, de la force musculaire et de la condition cardiorespiratoire.
→ Objectif : envisager l’activité physique comme un complément potentiel à la prise en charge nutritionnelle des personnes atteintes de glycogénose de type III.