Journée internationale de Crigler-Najjar : un traitement à l’essai

La maladie de Crigler-Najjar est une maladie génétique rare du foie due à la déficience d’une enzyme spécifique. Ce déficit entraîne une concentration dans le sang de bilirubine (jaunisse chronique) qui peut devenir toxique pour le cerveau. Seule la photothérapie permet de faire diminuer le taux de bilirubine, contraignant les malades à rester sous des lampes UV bleues jusqu’à 12h par jour. 

Fanny Collaud, chercheuse dans l’équipe « Immunologie et Thérapie Génique des Maladies du Foie » de Généthon, explique le syndrome de Crigler-Najjar :

Développée par Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon, au sein de l’équipe « Immunologie et Maladies du Foie » dirigée par le Dr Giuseppe Ronzitti, l’essai de thérapie génique en cours vise à corriger l’anomalie génétique responsable de la maladie de Crigler-Najjar. Elle consiste à amener une copie fonctionnelle du gène défectueux directement dans les cellules du foie afin de restaurer sa capacité à éliminer la bilirubine, un pigment toxique qui s'accumule dans le sang des patients atteints de la maladie. 

Depuis 2017, un essai clinique international, dont Généthon est le promoteur, est en cours en France (Hôpital Béclère à Clamart) , en Italie (deux centres) et aux Pays-Bas. Quelques patients ont été traités et les premiers résultats de ce candidat médicament sont prometteurs : le traitement s’est révélé sûr, bien toléré, et certains d’entre eux ont pu interrompre la photothérapie. L’essai de ce traitement innovant se poursuit avec l’inclusion de nouveaux malades et le suivi à long terme des malades déjà traités pour évaluer la persistance de l’efficacité.

Elena, 14 ans, a intégré la phase pivot de l’essai de thérapie génique en 2023. Diagnostiquée peu après la naissance, elle a passé près de 13 ans sous ses lampes de photothérapie la nuit. Mais, depuis juillet 2023, sa vie et celle de sa famille a bien changé ! Elle a bénéficié du traitement développé par Généthon et 4 mois après l’injection, Elena a pu stopper sa photothérapie. Aujourd’hui, l’adolescente profite d’une nouvelle vie : 

L’histoire d’Elena témoigne des bénéfices concrets de cette avancée thérapeutique. Mais elle rappelle qu’à ce jour, tous les malades ne peuvent en bénéficier. À l’instar de Kelly, 17 ans, qui vit toujours sous photothérapie, entre 10 et 12 heures par jour.En cause : la présence d’anticorps anti-AAV, développés lorsque leur système immunitaire a déjà été exposé au virus utilisé comme vecteur pour transporter le gène thérapeutique. Ces anticorps empêchent le vecteur viral d’atteindre efficacement le foie, rendant le traitement inopérant.  

Pour surmonter ce verrou immunitaire, Généthon mène actuellement l’essai IDES. Celui-ci évalue l’intérêt d’un pré-traitement par imlifidase, une enzyme capable d’éliminer temporairement les anticorps anti-AAV avant l’administration du vecteur viral. Ce protocole innovant pourrait permettre aux patients jusqu’ici exclus d’accéder à la thérapie génique, tout en ouvrant la voie à de nouvelles indications dans d’autres maladies rares confrontées aux mêmes obstacles.

Les avancées portées par Généthon dans la maladie de Crigler-Najjar illustrent la capacité de la thérapie génique à transformer la vie des malades. Mais elles rappellent aussi que la recherche doit se poursuivre pour répondre à toutes les situations, y compris celles des patients aujourd’hui exclus des traitements. 

À travers son laboratoire Généthon et l’ensemble de ses actions, l’AFM-Téléthon poursuit un objectif clair : faire émerger des thérapies innovantes pour les maladies rares dont 95% sont encore sans solution thérapeutique. Aujourd’hui, l’association soutient 40 essais cliniques dans 33 pathologies touchant le muscle, la peau, le sang, le cerveau ou la vision.