Maladie de Danon : point sur la thérapie génique
Malgré des résultats positifs d’un essai de phase I, l’essai clinique de phase II évaluant une thérapie génique dans la maladie de Danon a été mis en pause suite à l’apparition d’effets secondaires graves chez un participant.
La maladie de Danon est une glycogénose musculaire liée au chromosome X, causée par des mutations dans le gène LAMP2 codant pour une enzyme lysosomale. Elle se caractérise par une atteinte du muscle cardiaque (cardiomyopathie) sévère, dont aucun traitement ne permet à ce jour d’arrêter la progression.
Une nouvelle thérapie génique, RP-A501, consistant à injecter par voie intraveineuse une version fonctionnelle du gène LAMP2B (codant pour une des formes de la protéine LAMP2) transportée par un virus adéno-associé (AAV9), avait allongé la survie d’un modèle de souris. Elle est évaluée dans des essais cliniques de phase I et II dans la maladie de Danon.
Des résultats encourageants de la phase I sur l’insuffisance cardiaque
Les résultats de l’essai de phase I publiés en novembre 2024 ont concerné sept sujets masculins, chez qui les manifestations de la maladie sont moins variables que chez les femmes : deux étaient âgés de 11 et 14 ans et cinq de 15 ans à 21 ans. Tous avaient reçu une injection de RP-A501. L’ensemble des patients étaient atteints d’insuffisance cardiaque légère au début de l’étude.
Dans cet essai, après un suivi de 4,5 ans, ils étaient tous en vie et présentaient un état stable, la majorité d’entre eux étant capables de participer à leurs activités scolaires, professionnelles et de loisirs.
L’efficacité du traitement avait pu être évaluée jusqu’à 4,5 ans pour six patients. Des améliorations cliniques ont été mises en évidence pour chacun d’entre eux, sans progression de l’insuffisance cardiaque. À noter que les participants à l’essai les plus âgés avaient jusqu’à 24 ans à la fin du suivi, âge auquel les patients de sexe masculin atteints de maladie de Danon ont généralement déjà bénéficié d’une transplantation cardiaque ou sont décédés d'insuffisance cardiaque.
Le septième participant a bénéficié d’une transplantation cardiaque 5 mois après le traitement par RP-A501 en raison de la progression de la cardiomyopathie. Il se trouvait dans un état clinique stable 3 ans après la greffe. Plusieurs effets indésirables graves, dont une aggravation de l’insuffisance cardiaque, avaient été rapportés chez ce patient qui avait reçu la thérapie génique à près de 21 ans. Il présentait au début de l’étude une fonction cardiaque plus altérée que les autres et avait reçu une dose élevée du traitement.
La phase II à l’arrêt
Ces résultats positifs ont conduit à la mise en place d’un essai de phase II aux États-Unis, en Allemagne, en Italie et au Royaume-Uni chez 12 participants, âgés de 8 ans ou plus.
Cependant, le laboratoire Rocket Pharmaceuticals qui développe cette thérapie a annoncé la mise en pause de cet essai à la suite de la survenue d’un effet indésirable grave (des complications liées à un syndrome de fuite capillaire) chez un des participants. Ce patient est décédé des suites d’une infection systémique aigue. Des analyses plus approfondies sont en cours.
Sources
Phase 1 Study of AAV9.LAMP2B Gene Therapy in Danon Disease
Greenberg B, Taylor M, Adler E et al.
N Engl J Med. 2024 Nov.
Rocket Pharmaceuticals Provides Update on Phase 2 Clinical Trial of RP-A501 for Danon Disease. Communiqué de presse de Rocket Pharmaceuticals du 27 mai 2025.