Neuropathie à axones géants : les premiers candidats médicaments arrivent
Grâce à des poissons-zèbres et des souris modèles de la maladie, deux équipes françaises et canadiennes ont identifié des nouveaux candidats médicaments et exploré des nouvelles pistes thérapeutiques.
La neuropathie à axones géants (NAG) est une maladie neurodégénérative débutant dans l’enfance. Elle se manifeste par une atteinte du système nerveux central et périphérique entrainant entre autres des déficits moteurs et sensoriels qui évoluent rapidement vers une perte totale de la marche. Les formes plus modérées (sans atteinte du système nerveux central) ressemblent à la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT).
Cinq candidats médicaments identifiés
La mise en place d’un modèle de poisson-zèbre atteint de NAG a permis à une équipe française, soutenue par l’AFM-Téléthon, de mieux étudier cette neuropathie.
Elle a ainsi identifié par criblage pharmacologique des petites molécules capables de restaurer à la fois les déficits physiologiques et cellulaires dans la maladie. D’autres analyses comportementales, de calcul informatique et d’imagerie ont permis d’affiner les résultats et de retenir cinq candidats médicaments qui restaurent la locomotion du poisson-zèbre modèle.
Un nouveau modèle murin et la piste des inhibiteurs HDAC6
Dans deux études apparues en parallèle, une équipe canadienne est parvenue à mettre au point la première souris modèle de NAG qui développe à partir de 12 mois des troubles cognitifs, moteurs et sensoriels sévères, similaires à ceux observés chez les personnes atteintes de la maladie.
Ce modèle a permis aux chercheurs d’identifier et d’évaluer l’effet la Tubastatine A, un inhibiteur de l’histone désacétylase 6 (HDAC6). Cette molécule a restauré le transport axonal des microtubules in-vitro et a amélioré légèrement la fonction motrice des souris traitées.
Des molécules de cette famille sont aussi étudiées dans d'autres neuropathies proches de la NAG.
Sources :
A multilevel screening pipeline in zebrafish identifies therapeutic drugs for GAN
L. Lescouzères, C. Hassen-Khodja, A. Baudot et al.
EMBO Mol Med . 2023 May 5;e16267
A New Mouse Model of Giant Axonal Neuropathy with Overt Phenotypes and Neurodegeneration Driven by Neurofilament Disorganization
B. Nath et JP. Julien
J Neurosci. 2023 May 31;43(22):4174-4189.
Axonal Transport Defect in Gigaxonin Deficiency Rescued by Tubastatin A
B. Nath, D. Phaneuf et JP. Julien
Neurotherapeutics. 2023 Jun 2