SMA de type I : une nouvelle thérapie génique prometteuse en préclinique

Pour pallier aux problèmes de toxicité possibles avec la thérapie génique Zolgensma^®, sur le cœur et le foie, une nouvelle thérapie génique développée pour la SMA de type I, EXG001-307, pourrait présenter un meilleur profil de sécurité. Il comprend une copie du gène SMN1 fonctionnel associée à un promoteur spécifique aux neurones qui permettra, à partir de ce gène, la fabrication de protéine SMN dans les cellules neuronales.

Une efficacité accrue et une toxicité moindre chez les souris traitées

Des chercheurs ont ainsi mis en évidence dans des modèles de souris atteintes de SMA l’efficacité de l’EXG001-307, avec une augmentation de la durée de vie, une prise de poids plus importante et une restauration de la fonction motrice et de la force musculaire. 
Plus la dose est élevée, plus l’efficacité est importante. En particulier, les souris qui ont reçu cette dose ont survécu 191 jours (médiane) avec un maximum de 319 jours. Quant à celles traitées par le produit scAAV9-CB-hSMN (identique au Zolgensma®), elles ont survécu 32,5 jours (médiane) avec un maximum de 124 jours, la dose la plus élevée ayant entraîné une toxicité significative.

Par ailleurs, le niveau d’expression de la protéine SMN dans le cœur était bien inférieur chez les souris traitées par EXG001-307 que chez celles traitées par le vecteur identique au Zolgensma, ce qui limite les risques en termes de sécurité. Alors que le taux de mortalité était élevé parmi les souris traitées à moyenne et haute dose par scAAV9-CB-hSMN, aucun décès lié à EXG001-307 n'est survenu.

Ces résultats favorables devront ensuite être confirmés dans l’essai de phase I/II en cours.

Source
Efficacy and preliminary safety assessment of EXG001-307 AAV gene therapy for spinal muscular atrophy
Song C, Wang Q, Zhu P et al.
Mol Ther Methods Clin Dev. 2025 Apr.