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Myopathie myotubulaire liée à l’X : essai ASPIRO

Evaluer une thérapie génique apportant la myotubularine, chez l'enfant

Cet essai clinique de phase I/II démarré en 2017 a été suspendu le 24 septembre 2021 par les autorités réglementaires américaines (Food and Drug Administration : FDA) suite au décès d’un quatrième participant.
À ce jour, 24 enfants ont reçu le produit de thérapie génique AT132 : sept à la faible dose (1,3x1014vg/kg) et 17 à la forte dose (3x1014vg/kg) et continuent d’être surveillés attentivement et régulièrement.

Dès le 1er septembre 2021, la société Astellas, , promoteur de l'essai ASPIRO, avait annoncé qu’elle prenait l’initiative de suspendre l’inclusion d’autres participants dans cet essai clinique. Cette décision était motivée par la survenue de complications hépatiques dans les semaines qui ont suivi l’administration, cet été, de la faible dose d’AT132 à un nouveau participant, lequel est décédé dans la semaine qui a suivi cette annonce.
L’essai ASPIRO avait déjà été suspendu en août 2020 suite aux décès de 3 participants ayant reçu la forte dose d’AT132. Mais l’analyse de ces graves complications en concertation avec la FDA avait conduit fin décembre 2020 à une autorisation de la reprise de l’essai de l’AT312 uniquement à la faible dose et en excluant les enfants présentant une pathologie hépato-biliaire préexistante à l’injection et/ou âgés de plus de 5 ans.

Objectif de l'essai

L'objectif de l’essai ASPIRO, est d'évaluer la tolérance et l'efficacité de deux doses (une première dose chez les premiers participants, puis une dose 3 fois plus élevée chez les suivants) d’une injection intraveineuse unique d’AT132 chez 24 garçons atteints de myopathie myotubulaire liée à l’X, âgés de moins de 6 ans.

Préalable à cet essai

La myopathie myotubulaire liée à l’X est due à une anomalie dans le gène MTM1 qui code une enzyme musculaire, la myotubularine.
Le développement pré-clinique d’un produit de thérapie génique apportant une copie saine du gène MTM1 a été réalisé par l’équipe d’A.Buj Bello à Genethon (Évry) :

  • en 2014, le transfert du gène MTM1 corrige l’atteinte musculaire (augmentation de la force musculaire, amélioration de la fonction respiratoire) de chiens naturellement atteints de myopathie myotubulaire sévère ;
  • en 2017 sont publiés les résultats d’une injection unique intraveineuse de thérapie génique entraînant une restauration de la force de l’ensemble des muscles des chiens, les rendant semblables à des chiens en bonne santé.

Fort de ces résultats, la société Audentes Therapeutics a lancé l’essai ASPIRO, un essai clinique de phase I/II de l’AT132 (vecteur AAV8 transportant une copie fonctionnelle du gène MTM1 humain) chez des enfants atteints de myopathie myotubulaire âgés de moins de 6 ans.

Qui est concerné ?

Des garçons atteints de myopathie myotubulaire liée à l’X, âgés de 5 ans ou moins, dont le diagnostic a été confirmé par des tests génétiques et qui ont participé et été suivi pendant au moins 3 mois dans l’étude préliminaire INCEPTUS.

D'autres critères d'inclusion sont requis pour participer à cet essai. Seul un entretien avec le médecin investigateur et/ou le bilan de la visite de sélection permettent de déterminer au cas par cas qui peut participer à l'essai.

Comment se déroule l'essai ?

  • L’essai s'est déroulé en 2 parties :

- la première évalue la tolérance et l’efficacité préliminaire de l’injection intraveineuse unique d’une dose faible (chez les 6 premiers participants) et d’une dose 3 fois plus importante (pour les 6 suivants) chez 12 garçons atteints de myopathie myotubulaire liée à l’X, âgés de 5 ans ou moins ;
- la deuxième partie évalue la tolérance et l’efficacité d’une injection intraveineuse unique de la forte dose chez 24 enfants (y compris ceux qui ont participé à la première partie).

  • Dans cet essai en ouvert, une partie des enfants, déterminée par tirage au sort, ne recevra le traitement qu’au bout de 6 mois. Ce groupe « contrôle » servira de comparaison à l’évolution des enfants traités d’emblée.
  • La durée de l’essai pour chaque participant est de 5 ans de suivi.
  • A terme les 24 enfants enrôlés dans l’étude reçoivent une injection du produit de thérapie génique.
  • Le protocole de cet essai comporte environ 36 visites sur site ainsi que des prises de sang sur site et à domicile.
  • Tous les mois (jusqu'à la semaine 16) puis de façon plus espacé, plusieurs mesures sont réalisées et echelles de mesure utilisées : évaluation respiratoire/ventilation, déglutition, mesure de la fonction motrice (CHOP INTEND, MFM-20), questionnaires à remplir, détermination de l’âge osseux par radiographie du poignet, ECG, échographie cardiaque et du foie, BaileyIII, Active Mini/Active,
  • Des biopsie musculaire seront également réalisées avant traitement puis à 24 et à 48 semaines, ainsi que des prélèvements sanguins et urinaires.

En savoir plus sur les essais cliniques

Où l'essai a-t-il lieu ?

• C'est un essai international (Allemagne, Canada, États-Unis, France), multicentrique, qui se déroule dans un centre en France : I-Motion -Paris).
• L'investigateur principal de l'essai est le Dr Andreea Seferian (I-Motion, Hôpital Armand Trousseau, Paris)
• Promoteur de l'essai : Audentes Therapeutics

Où peut-on se renseigner sur cet essai ?

• Auprès de votre Consultation spécialisée dans les maladies neuromusculaires
• Auprès du Service régional AFM-Téléthon de votre région
• Auprès du centre investigateur de l'essai : k.boukouti@institut-myologie.org (Tél : + 33 (0)1 44 73 65 44)
• Sur le site internet ClinicalTrials.gov : NCT03199469


En savoir plus sur la recherche dans les myopathies congénitales

Publié le : 19/10/2021

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