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Canalopathies musculaires

Des maladies rares d'origine génétique qui touchent le muscle

Elles se manifestent par des accès intermittents de paralysie ou par une raideur musculaire.

Dans une canalopathie musculaire, l’anomalie dans un gène qui code un canal ionique perturbe l’excitation de la membrane musculaire et donc la contraction du muscle. Le caractère fluctuant des manifestations, qui s’exacerbent dans certaines circonstances, complique l’identification de la maladie.  Or connaitre le diagnostic est essentiel  pour  bénéficier de conseils et de médicaments adaptés. Les équipes de recherche travaillent à mieux comprendre les mécanismes des différentes canalopathies musculaires, une clé qui ouvre la voie au développement de nouveaux traitements.

Que sont les canalopathies musculaires ?

Les canalopathies musculaires sont des maladies très rares dues à des anomalies dans les canaux ioniques. D’origine génétique, elles touchent aussi bien l’enfant que l’adulte.

Il en existe deux grandes familles.

Les paralysies périodiques comportent :

  • Paralysie périodique hypokaliémique de type 1, et de type 2
  • Paralysie périodique hyperkaliémique
  • Paralysie périodique normokaliémique
  • Syndrome d’Andersen-Tawil
La kaliémie correspond au taux de potassium (K+) dans le sang. Certaines paralysies périodiques se manifestent par des accès de faiblesse musculaire associés à un taux de potassium anormalement élevé (hyperkaliémie) ou anormalement bas (hypokaliémie).

Les syndromes myotoniques non dystrophiques comportent :

  • Paramyotonie congénitale (ou paramyotonie de von Eulenburg)
  • Myotonies  du canal sodium, dont font partie la myotonie aggravée par le potassium, la myotonie fluctuans, la myotonie permanens et la myotonie sensible à l’acétazolamide.

Les myotonies non dystrophiques touchent aujourd’hui un millier de personnes en France, tandis qu’une centaine de familles sont concernées par une paralysie périodique.

Les canalopathies musculaires sont des maladies chroniques, qui doivent bénéficier d’un suivi spécialisé. 

 

En savoir + sur la prise en charge médicale

 

 À quoi sont-elles dues ?

Les canalopathies musculaires sont des maladies génétiques, qui se transmettent selon un mode récessif  ou dominant. Elles sont toutes dues à une anomalie (mutation) d’un gène qui code un canal ionique, d’où leur nom de « canalopathie ».

Un canal ionique est une protéine  insérée dans la membrane des cellules et qui la traverse. Il permet l’entrée et la sortie de la cellule musculaire d’un ion  donné : chlore (Cl-), sodium (Na+), calcium (Ca2+) ou potassium (K+).

Les canaux ioniques jouent un rôle déterminant dans la contraction et le relâchement des muscles. Plusieurs canaux ioniques peuvent être impliqués dans les canalopathies musculaires : un canal sodium (codé par le gène SCNA4), un canal potassium (codé par les gènes KCNJ2 ou KCNJ5), un canal calcium (codé par le gène CACN1AS), un canal chlore (codé par le gène CLNC-1).

Dans les canalopathies musculaires, l'un de ces 4 gènes présentent une anomalie génétique, conduisant à la formation d'un canal ionique dont le fonctionnement est perturbé.

  • Dans les paralysies périodiques, les muscles ont du mal à se contracter (hypoexcitabilité).
  • Dans les syndomres myotoniques non dystrophiques, les muscle sont du mal à se relâcher (hyperexcitabilité).

  

En savoir + sur la recherche

 

Où en est la recherche ?

La  recherche dans les canalopathies musculaires est à la fois fondamentale, pour mieux comprendre ces maladies (fonctionnement des canaux ioniques, mutations génétiques, mécanismes de chaque canalopathie), préclinique (expérimentation de traitements potentiels sur des modèles biologiques) et clinique, afin de faire progresser les connaissances sur l’histoire naturelle de la maladie, d’améliorer son diagnostic et d’essayer de nouveaux traitements.

Des essais cliniques dans les paralysies périodiques

Le dichlorphénamide est une molécule qui diminue la fréquence des accès paralytique dans les paralysies périodiques.

L'essai HYP-HOP a été menée chez 44 personnes atteintes de paralysie périodique hypokaliémique et 21 de paralysie périodique hyperkaliémique pour évaluer le dichlorphénamide :

  • Dans la paralysie périodique hypokéliémique, le dichlorphénamide s'est montré efficace pour réduire la fréquence des accès paralytiques. Il a été bien toléré et améliore la qualité de vie des personnes atteintes.
  • En revanche, il n'a pas été efficace dans la paralysie périodique hyperkaliémique.

Des essais cliniques dans les myotonies non dystrophiques

La mexilétine est un agent bloquant le canla sodium qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France en 2010 pour traiter la myotonie dans les syndromes myotoniques non dystrophiques.

  • En France, l'essai MYOMEX, soutenu par l’AFM-Téléthon, a évalué l’effet de la mexilétine, chez 24 personnes présentant une myotonie non dystrophique. Sa phase clinique est terminée. Les données sont en cours d’analyse.
  • Deux essais, l’un international et l’autre aux Pays-Bas, ont montré que la mexilétine améliore de façon significative la sensation de raideur à court terme.
  • Un essai britannique a également conclu à sa bonne tolérance à long terme. 

La lamotrigine et la ranolazine, sont également des agents bloquant du canal sodium, qui sont à l’essai comme alternative à la mexilétine.

  • Un essai réalisé chez 26 adultes atteints de myotonie non dystrophique a montré que la lamotrigine réduit la myotonie.
  • Deux essais de la ranolazine ont permis de démontrer l’efficacité du traitement à améliorer la myotonie à court terme.

Une base de données française

En France, le réseau français spécialisé sur les canalopathies musculaires, RESOCANAUX, a développé une base de données nationale sur les maladies des canaux ioniques musculaires. Elle a pour but de recueillir les données cliniques, mieux estimer le nombre de personnes concernées par ces maladies, réaliser des études de corrélation phénotype-génotype et identifier des candidats à de futurs essais cliniques.

 Voir le Zoom sur… la recherche dans les canalopathies musculaires

Comment la recherche est-elle organisée ?

Les équipes de recherche impliquées dans les canalopathies musculaires sont concentrées dans les pays développés, notamment les États-Unis, la France, la Grande-Bretagne et l’Italie, sans oublier le Japon, la Chine ou encore les Pays-Bas.

90 articles publiés dans la littérature médicale et scientifique au cours de l'année 2019 d'après PubMed (interrogation du 2 décembre 2020).

Des rencontres internationales

La thématique des canalopathies musculaires est régulièrement abordée dans les congrès nationaux et internationaux de neurologie, de génétique, et les congrès scientifiques AFM-Téléthon notamment. La recherche sur les canalopathies musculaires s’intègre dans celle, plus vaste, dédiée aux neurosciences.

En France

La  recherche sur les canalopathies musculaires est très active en France. Une équipe INSERM, l'unité U1127, dirigée par Bertrand Fontaine et soutenue par l'AFM-Téléthon, travaille spécifiquement sur ces maladies.
Elle anime un réseau spécialisé sur les canalopathies musculaires, RESOCANAUX, et travaille en collaboration, sur des sujets précis, avec le Muscle Society Group, qui réunit des experts du Canada, des États-Unis, de la Grande Bretagne, des Pays-Bas, de l'Italie et de la France.

Pour aller plus loin

Comment se manifestent les canalopathies musculaires ?

Les canalopathies musculaires sont de maladies chroniques, dont les premiers symptômes surviennent le plus souvent dans l’enfance ou l’adolescence. Elles se manifestent dans la plupart des cas de façon intermittente, par :

  • des crises de paralysie ou de faiblesse musculaire, qui durent de quelques minutes à plusieurs jours, pour une paralysie périodique ; le syndrome d’Andersen-Tawil peut se manifester aussi par des troubles du rythme cardiaque, qui nécessite un suivi par un cardiologue spécialisé
  • une raideur musculaire ou des difficultés à relâcher les muscles après un mouvement (myotonie), pour un syndrome myotonique non dystrophique.

La paralysie ou la raideur s’accompagne parfois de douleurs musculaires, et concerne un ou plusieurs muscles  (membre, cou, thorax…). Certains facteurs peuvent favoriser  leur  survenue, ou augmenter leur intensité. Selon la forme de canalopathie musculaire, ces facteurs peuvent être : l’exposition au froid, le jeûne, les repas riches en sucres (produits sucrés, féculents…), l’humidité, les aliments riches en potassium, la fièvre, le stress ou encore  la grossesse.

Comment évoluent-elles ?

Les canalopathies musculaires sont souvent peu évolutives. L’intensité des symptômes est très variable d’une personne à l’autre. Une gêne respiratoire ou des difficultés à avaler sont possibles, si la paralysie ou la myotonie concerne les muscles respiratoires ou ceux du pharynx.

  •  Dans les paralysies périodiques, la faiblesse musculaire est d’intensité variable chez une même personne, d’une crise à l’autre La  fréquence et l’importance des crises de paralysie ont tendance à s’estomper avec l’âge.  
  • Dans les syndromes myotoniques non dystrophiques, les symptômes évoluent peu au cours de la vie. Néanmoins, l’intensité de la raideur peut fluctuer d’un jour à l’autre, en fonction des circonstances (stress, émotions, froid,  jeûne..). Il se développe parfois  une hypertrophie des muscles concernés.

Que peut-on faire ?

Le diagnostic et la prise en charge d'une canalopathie musculaire se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.

La prise en charge a pour objectif de réduire l’impact de la canalopathie musculaire sur la vie quotidienne et de prévenir les complications. Elle est déterminée au cas par cas, en fonction de la canalopathie, de la gêne qu’elle entraine et de la fréquence des symptômes. Deux types de traitements peuvent être  proposés :

Le traitement des crises de paralysie périodique 

Les mesures à prendre sont spécifiques à chaque paralysie périodique. Pour une forme hyperkaliémique,  l’intensité et/ou la durée de la crise peut être réduit par l’ingestion d’un aliment ou d’une boisson sucrée et l’activité physique légère (marche), dès l’apparition de la faiblesse musculaire, ou éventuellement par l’inhalation d’un médicament (salbutamol). En cas de paralysie périodique hypokaliémique, le traitement de la crise repose sur la prise de potassium, et il faut éviter tout apport sucré concomitant  (boisson ou aliment sucré, perfusions glucosées…).
Les paralysies périodiques sont des maladies très rares, donc mal connues par les médecins non experts en maladies neuromusculaires. Vous pouvez demander au spécialiste qui vous suit de rédiger et de vous confier un document qui explique, à tout autre médecin que vous seriez amené à consulter, la conduite à tenir en cas d’accès paralytique.

Le traitement de fond

  • Il a pour objectif de prévenir la survenue des symptômes ou d’en réduire l’intensité, lorsqu’ils sont  fréquents et gênants. Ce traitement peut reposer sur différents médicaments : mexilétine, carbamazépine, acétazolamide, spironolactone, dichlorphénamide…
  • En complément, des précautions simples sont à prendre au quotidien, pour éviter ou limiter les facteurs qui favorisent ou aggravent les symptômes. Selon la forme de canalopathie, il peut s’agir d’éviter le jeûne, les aliments salés, riches en sucres ou  en potassium, les efforts en milieux froids, ou encore les efforts intenses.
  • Des séances de kinésithérapie permettent de lutter contre les douleurs musculaires et les rétractions des tendons (massages, infrarouges, étirements, balnéothérapie).
  • Les personnes atteintes d’un syndrome d’Andersen-Tawil doivent bénéficier d’un suivi par un cardiologue  spécialisé dans les maladies neuromusculaires afin de mettre en route un traitement adapté (voire bénéficier d’ un défibrillateur cardiaque implantable) si une anomalie est détectée. Il faut également éviter de prendre certains médicaments, dont la liste  peut être téléchargée sur le site du Centre de référence national. 

Des Cartes d'urgence
Les cartes d’urgence "Syndromes myotoniques non dystrophiques" et "Paralysie périodique hypokaliémique", mises en place par la filière FILNEMUS à partir de juillet 2018, présente les recommandations importantes pour la sécurité et la prise en charge médicale d’urgence de la personne.

Des précautions anesthésiques

Une canalopathie n’empêche pas de bénéficier d’une anesthésie générale ou par péridurale, mais il faut prendre des précautions particulières. Certains produits anesthésiants et certaines circonstances propres à une intervention chirurgicale (froid, jeûne, perfusion de glucose…) peuvent, en effet, provoquer ou aggraver les symptômes. Quelle que soit l’intervention envisagée, il faut donc toujours prévenir l’anesthésiste et le chirurgien que l’on est atteint d’une canalopathie musculaire et leur présenter la Carte d’urgence. Cette carte précise les précautions à respecter en cas d’anesthésie. L’anesthésiste peut aussi contacter l’équipe du Centre national de référence des canalopathies musculaires ou consulter les recommandations  publiées sur le site internet de ce dernier.

Un Centre de référence national

Spécialisé dans les canalopathies musculaires, ce centre est situé à l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris). Son équipe travaille en collaboration avec le réseau de consultations pluridisciplinaires et lui apporte, si nécessaire, son expertise à l’étape du diagnostic, du traitement et du suivi.
Le Centre national de référence des canalopathies musculaires exerce également des missions plus globales de recherche (coordination de RESOCANAUX, animation d’essais cliniques), de formation et d’information des professionnels de santé et des personnes malades. Il lui revient enfin de définir, faire évoluer et diffuser les  protocoles de diagnostic et de prise en charge, au fur et à mesure des progrès de la recherche.
Conseil génétique
Les canalopathies sont des maladies génétiques. Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Comment fait-on le diagnostic ?

  •  Pour une paralysie  périodique, l’examen clinique est le plus souvent normal. Le diagnostic est évoqué sur la nature des symptômes ressentis et leur intermittence, à savoir des accès de paralysie complète ou de faiblesse musculaire, apparaissant souvent lors d’une phase de repos après un effort intense ou inhabituel, ou lors d’une période d’immobilité prolongée (long trajet en voiture, en train ou en avion, après 2 à 3 heures de cours...).
  • Pour un syndrome myotonique non dystrophique, les symptômes ressentis sont des difficultés à relâcher les muscles, une raideur musculaire ou une crampe déclenchées par un mouvement volontaire. Ces « myotonies » peuvent disparaitre de façon progressive avec la répétition du mouvement, ou au contraire s’intensifier. Tout dépend de la forme de syndrome myotonique non dystrophique. La lenteur du relâchement musculaire (myotonie) peut être mise en évidence par l’examen clinique, après une contraction volontaire provoquée (serrer la main ou un objet par exemple) ou en percutant un muscle avec un marteau à reflexe.

L’électromyogramme aide à confirmer le diagnostic de canalopathie musculaire, et à préciser sa forme. Cet examen comporte un enregistrement de l’activité électrique du muscle, au repos et lors de différents tests (efforts, froid).

Une prise de sang permet de réaliser un test génétique, à partir de l’ADN des globules blancs, pour rechercher l’anomalie génétique en cause. La canalopathie musculaire peut rester « non déterminée » à l’issue de ce test, car toutes les anomalies génétiques responsables de canalopathie n’ont pas encore été découvertes.

Pour aller plus loin

Publié le : 03/12/2020

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien