Dysferlinopathies : sur la piste du phénylbutyrate
Le phénylbutyrate augmente la quantité de dysferline fonctionnelle et la réparation membranaire dans des modèles de dysferlinopathies.
Trente à quarante pour cent des anomalies génétiques responsables d’une dysferlinopathie, sont des anomalies « faux-sens ». Elles aboutissent à la formation d’une dysferline mal repliée, instable et souvent détruite avant d’avoir rejoint la membrane des cellules musculaires. Son absence entraine un défaut de réparation de la membrane des cellules musculaires qui provoque des lésions progressives du tissu musculaire responsables des dysferlinopathies (dystrophie musculaire des ceintures R2, myopathie distale de Miyoshi).
Le phénylbutyrate relocalise la dysferline mutée…
Une équipe internationale a mis au point une technique permettant de quantifier la proportion de dysferline accédant à sa localisation membranaire. En l’appliquant à des cellules modèles de dysferlinopathie avec anomalies « faux-sens » du gène de la dysferline, elle a observé que 64 de ces anomalies aboutissaient à un taux de dysferline localisée à la membrane très bas (inférieur à 25% du taux normal). Pour 25 d’entre elles, le traitement des cellules par de l’acide 4-phénylbutyrique (phénylburyrate) a permis d’augmenter la quantité de dysferline à la membrane.
…et rétablit la réparation membranaire chez la souris
Le traitement de souris porteuses d’une de ces anomalies « faux-sens » responsables d’une dysferlinopathie chez l’homme restaure, en partie, la localisation de la dysferline anormale à la membrane et rétablit complètement l’activité de réparation membranaire de leurs cellules musculaires.
Le phénylbutyrate est une molécule déjà utilisée chez l’homme dans le traitement de maladies métaboliques du cycle de l’urée. Il a aussi été proposé comme piste de traitement dans des maladies génétiques provoquant un mauvais repliement de protéines anormales.
D’autres études pour évaluer son efficacité sur d’autres anomalies « faux-sens » de la dysferline humaine ainsi que sur des cellules de personnes atteintes de dysferline, sont un prérequis indispensable avant d’envisager des essais chez l’homme avec ce produit.
Source
4-Phenylbutyrate restores localization and membrane repair to human dysferlin mutations.
Tominaga K, Tominaga N, Williams EO, Rufibach L, Schöwel V, Spuler S, Viswanathan M, Guarente LP.
iScience. 2021 Dec 20;25(1):103667.