Myopathie des ceintures de type R2 (dysferlinopathie)

La myopathie des ceintures avec déficit en dysferline (ou myopathie des ceintures de type R2) est une maladie du muscle. Le tissu musculaire se transforme : petit à petit il devient dystrophique (d’où le nom de dystrophie musculaire des ceintures). Progressivement, certains muscles diminuent de volume et s'affaiblissent.

Elle débute habituellement à l’adolescence ou chez l'adulte jeune par une diminution progressive de la force des muscles des cuisses et du bassin (ceinture pelvienne) et des muscles des épaules (ceinture scapulaire).

La faiblesse musculaire des jambes entraîne des difficultés pour courir, monter les escaliers, se relever du sol. Il existe souvent une composante «distale» à l’atteinte des membres inférieurs, avec notamment une atteinte des muscles des mollets.

Aux membres supérieurs, l'atteinte musculaire concerne surtout les biceps.

La myopathie des ceintures de type R2 liée à DYSF (anciennement myopathie des ceintures 2B ou LGMD 2B), aussi appelée dysferlinopathie ou LGMD R2 est une maladie rare qui touche le muscle. Elle appartient au groupe des myopathies des ceintures («Limb Girdle Muscular Dystrophy» en anglais ou LGMD).

Elle est particulièrement fréquente dans les populations fortement consanguines (Maghreb, Moyen-Orient et Inde, notamment). Selon les études, elle peut représenter jusqu’à 15% de l’ensemble des cas de dystrophie musculaire des ceintures.

La myopathie distale de Miyoshi est aussi liée au gène DYSF impliqué dans la myopathie des ceintures avec déficit en dysferline. Ces deux formes de myopathie peuvent coexister au sein de la même famille, certaines personnes présentant une LGMD R2 et d’autres une myopathie distale de type Miyoshi.

La myopathie des ceintures avec déficit en dysferline (ou myopathie des ceintures de type R2) est une  maladie d'origine génétique. Elle est due à des anomalies dans le gène DYSF, codant la dysferline, d'où le nom de dysferlinopathie pour appeler cette maladie.

Le même gène, DYSF, est impliqué dans une forme de myopathie distale, la myopathie distale de Miyoshi, et des cas d’hyperCKémie (situation où les créatine-kinases sont augmentées de manière isolée).

La dysferline est une protéine localisée dans la membrane de la fibre musculaire. Elle est impliquée dans le bon fonctionnement des cellules musculaires, et notamment dans des processus de réparation de la membrane de la cellule musculaire. 

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La LGMD R2 évolue de façon très variable.

• Les muscles des épaules sont relativement épargnés : il n'y a pas ou très peu de décollement des omoplates.
• En revanche, au niveau des jambes, l’atteinte musculaire peut s’étendre à des muscles plus distaux. L'atteinte des muscles des membres inférieurs peut conduire à une perte de la marche chez 10 à 15% des personnes atteintes.
• La perte de la force musculaire s'accompagne d'un enraidissement des muscles et des articulations et peut entraîner, en l’absence de prise en charge orthopédique, des déformations articulaires.
• Une atteinte du muscle cardiaque (cardiomyopathie) et une atteinte respiratoire modérée sont possibles.

Si l’évolution de la myopathie des ceintures avec déficit en dysferline est plutôt lente, avec une progression descendante de l’atteinte musculaire, vers les muscles des mollets notamment. La perte de la marche éventuelle se fait au bout d’une quinzaine d’années d’évolution en moyenne, même si chez quelques rares personnes, il ne s’écoule que quelques années entre le début des symptômes et le recours à un fauteuil roulant.

À l’inverse, certaines personnes porteuses d’une authentique anomalie du gène codant la dysferline, ne voient apparaître les premiers symptômes que très tardivement (après l’âge de 60 ou 70 ans), voire pas du tout.

La prise en charge vise essentiellement à améliorer le confort de vie des personnes atteintes de myopathie des ceintures avec déficit en dysferline et à en prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles et des articulations.

• Le diagnostic et la prise en charge d'une myopathie des ceintures avec déficit en dysferline se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.

• Une surveillance annuelle est recommandée pour faire un bilan musculaire, orthopédique, cardiaque et respiratoire.
• La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, appareillage) doit être précoce, régulière et adaptée à chaque situation individuelle. Elle permet de lutter contre les conséquences néfastes de la maladie, en maintenant, notamment, la souplesse des articulations.
• Des aides techniques (canne, téléphone main libre, pince à long manche, support de bras...) aident, le cas échéant, à réaliser les gestes de la vie quotidienne que la gêne musculaire rend difficiles ou impossibles. L’utilisation d’un fauteuil roulant permet de conserver son autonomie de déplacement.
• Une assistance respiratoire est très exceptionnellement nécessaire.
• Les traitements anti-inflammatoires, stéroïdiens ou non-stéroïdiens, ne semblent pas efficaces.

C'est une maladie génétique qui se transmet sur le mode autosomique récessif. Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie. 

Comment fait-on le diagnostic de myopathie des ceintures avec déficit en dysferline ?

Le diagnostic clinique est basé sur la répartition du déficit musculaire, l’âge d’apparition des premiers symptômes et le mode de transmission génétique de la maladie. Il est complété par des examens (prise de sang, scanner ou IRM musculaires, électromyogramme, biopsie musculaire) qui visent à préciser le type d'atteinte des muscles et sa topographie.

• Le bilan biologique (prise de sang) permet de mesurer la concentration sanguine de certaines enzymes musculaires telles que la créatine kinase ou créatine phospho-kinase (CPK) qui sont très élevées dans la LGMD R2 (jusqu’à 50 fois la normale).
• L’électromyogramme révèle une atteinte de type myopathique.
• L’imagerie musculaire (scanner ou IRM) est un bon élément d’orientation vers le diagnostic de LGMD R2, surtout si elle met en évidence une atteinte des muscles des mollets.
• L’observation au microscope d’un prélèvement d'un fragment de muscle (prélevé par biopsie musculaire) permet de confirmer le diagnostic. Outre les aspects dystrophiques (zones de nécrose-régénération dans le muscle), on note souvent la présence de cellules inflammatoires. Ces aspects inflammatoires sont parfois si marqués qu’un certain nombre de personnes sont initialement mal diagnostiquées et considérées pendant des années comme atteints de polymyosite (myopathie inflammatoire d’origine auto-immune) et traités comme tels. Le diagnostic repose sur une absence complète ou une réduction très importante du marquage de la dysferline au niveau de la membrane musculaire sur le fragment musculaire étudié.

• Seule l’analyse génétique mettant en évidence une anomalie dans chacun des deux exemplaires du gène DYSF permet de poser formellement le diagnostic de dysferlinopathie. Une prise de sang permet, à partir de l'ADN des globules blancs, de procéder à un test génétique pour analyser le gène DYSF.
• On ne connaît pas de mutation du gène DYSF susceptible de donner plutôt un tableau de LGMD R2 ou plutôt un tableau de myopathie distale de type Miyoshi.

La recherche sur les myopathies des ceintures est particulièrement active que ce soit dans le domaine de la découverte de nouveaux gènes ou celui de l'exploration de pistes thérapeutiques.

À l'occasion de la journée internationale de sensibilisation aux myopathies des ceintures, le 30 septembre 2018, deux chercheurs de l'Institut de Biothérapies travaillant sur les myopathies des ceintures, Isabelle Richard à Généthon et Xavier Nissan à I-Stem, ont fait le point sur la recherche dans ces maladies.

Congrès internationaux et ateliers de travail

Plusieurs congrès internationaux sur la recherche dans les maladies neuromusculaires sont régulièrement organisés :

• Myology, le congrès international sur la myologie, organisé par l'AFM-Téléthon (la prochaine édition aura lieu du 12 au 15 septembre 2022 à Nice),
• le congrès international annuel de la World Muscles Society, congrès de références sur les maladies neuromusculaires…

Ils permettent de favoriser les échanges entre tous les acteurs impliqués -chercheurs issus de laboratoires de recherche fondamentale, cliniciens des centres spécialisées dans la prise en charge de ces maladies, représentants de l'industrie pharmaceutique…- et de présenter les progrès réalisés dans le développement des thérapies innovantes dans les maladies neuromusculaires (thérapie génique, saut d’exon, pharmacogénétique…) dont les myopathies des ceintures.

Lors du congrès Myology2019, Madhuri Hegde (Waltham, USA) qui travaille sur la compréhension des origines génétiques des dystrophies musculaires des ceintures a présentée les résultats d’une étude menée sur plus de 5 000 patients.

En août 2019, s'est tenu pour la première fois une conférence américaine dédiée aux dystrophies musculaires des ceintures, à Chicago.

• Généthon a organisé à Paris en novembre 2016 le premier colloque consacré à la préparation des essais cliniques dans les sarcoglycanopathies (LGMD R3, R4, R5 et R6). Médecins et chercheurs du monde entier ont établi une feuille de route pour anticiper au mieux la mise en place de futurs essais cliniques. Plusieurs études de suivi à long terme des patients atteints de sarcoglycanopathies (une centaine de patients suivis dans les consultations neuromusculaires en région parisienne, 172 patients italiens, 134 patients allemands…) ont été présentées ainsi qu’un panorama des pistes thérapeutiques à l’étude dans ces maladies.

Les chercheurs et cliniciens impliqués dans les myopathies des ceintures se réunissent aussi lors d'ateliers de travail plus restreints, rassemblant une vingtaines d'experts autour d'une thématique pour favoriser les échanges et mettre en place des collaborations. Dans le domaine des myopathies des ceintures, des ateliers sont régulièrement organisés par l'European Neuromuscular Centre (ENMC).

 Améliorer les connaissances sur les myopathies des ceintures

• Depuis la découverte du gène de la calpaïne 3 en 1995 par l'équipe d'Isabelle Richard à Généthon, plus de 30 gènes différents ont été identifiés dans les myopathies des ceintures. Les médecins découvrent petit à petit que certains de ces gènes sont aussi impliqués dans d'autres formes de maladies neuromusculaires, notamment dans plusieurs formes de dystrophies musculaires congénitales, de myopathies distales ou de myopathies myofibrillaires.
• Face à cette complexité génétique et clinique grandissante, un atelier de travail organisé par l’ENMC et réunissant les experts du monde entier travaillant sur les myopathies des ceintures a permis de faire le point sur la classification et les différentes formes décrites de myopathies des ceintures. À la suite de cette réunion, une nouvelle classification a été proposée, comprenant 5 formes de myopathies des ceintures dominantes et 24 formes de myopathies des ceintures récessives.
• Plusieurs études observationnelles et bases de données sont en cours pour mieux décrire les différentes formes de myopathies des ceintures. Ces études apportent des données plus spécifiques sur l'évolution de chacune des formes de myopathies des ceintures sur lesquelles s’appuyer pour de futurs essais cliniques.

Les pistes thérapeutiques

Les chercheurs explorent plusieurs stratégies afin d'agir sur le mécanisme pathologique à différents niveaux.

• La thérapie génique consiste à insérer, dans les cellules de la personne malade, un "gène-médicament". Les essais cliniques de thérapie génique dans les myopathies des ceintures commencent à se multiplier tandis que des premiers résultats arrivent et que les approches se diversifient.

Plusieurs essais de thérapie génique sont en cours dans les myopathies des ceintures. Des résultats préliminaires encourageants d'un essai dans la LGMD R4 (gène de la β-sarcoglycane) ont été annoncés en mars 2019, suivis, en mai 2019, par les résultats positifs d'un essai dans la LGMD R3 (gène de l’α-sarcoglycane). Un troisième essai est en cours dans la LGMD R2 (gène de la dysferline). 

D'autres études sont en cours sur des modèles expérimentaux, dans des laboratoires de recherche, dont le Généthon où l’équipe d’Isabelle Richard développe plusieurs approches de thérapie génique dans les myopathies des ceintures dont dans la LGMD R9 (gène FKRP), dans la gamma-sarcoglycanopathie (LGMD R5) et dans la calpaïnopathie (LGMD R1).

Pour en savoir plus : un article pour comprendre la thérapie génique avec un focus sur les travaux en cours à Généthon sur le blog du groupe d'intérêt "Myopathies des Ceintures" de l'AFM-Téléthon

• La thérapie cellulaire vise à réparer les muscles atteints en administrant à la personne malade ses propres cellules souches, préalablement corrigées par thérapie génique. Des chercheurs ont pu corriger des anomalies dans le gène de la calpaïne 3 dans des cellules souches pluripotentes induites (iPS) provenant de personnes atteintes de LGMD R1, grâce à la technique CRISPR/Cas9.
• Une approche pharmacologique vise à ralentir l’évolution de la maladie. Plusieurs candidats médicaments sont à l’essai : le lisinopril, associé au coenzyme Q10, le PF-06252616... 

Depuis 2015, le laboratoire I-stem  travaille sur des cellules modèles de myopathies des ceintures pour identifier des candidats-médicaments parmi des molécules déjà connues.

Voir les Avancées dans les myopathies des ceintures

Pour aller plus loin 

• Aller sur le blog du groupe d'intérêt "Myopathies des Ceintures" de l'AFM-Téléthon
• Voir les publications dans la base de données bibliographiques PubMed (en anglais)
• Voir les essais cliniques répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (en anglais)