LGMD R9 : Thérapie génique ou pharmacologie… et pourquoi pas les deux ?
La myopathie des ceintures de type R9 liée à FKRP connait depuis peu une effervescence inédite dans le développement de traitements innovants. Les approches pharmacologiques et de thérapie génique sont actuellement à l’essai et montrent chacune des résultats positifs. Mais leur combinaison pourrait être encore plus efficace. Explications.
Dans la myopathie des ceintures de type R9 liée à FKRP (LGMD R9), les thérapies génique et pharmacologique sont actuellement à l’essai chez l’homme pour déterminer leurs innocuité et efficacité respectives. Et si deux valaient mieux qu’une ? Des chercheurs américains ont testé une supplémentation de ribitol dans l’eau de boisson de souris modèles de LGMD R9 âgées de cinq semaines, puis leur ont administré quatre semaines plus tard une dose de thérapie génique, faible ou forte, fournissant une copie fonctionnelle du gène FKRP.
Mieux ou pareil, jamais perdant
Les résultats montrent l’efficacité de la stratégie combinée : l’espérance de vie médiane est davantage augmentée (+50 % minimum) qu’avec une faible dose de thérapie génique seule (+47 %).
Au niveau tissulaire, cet effet synergique est global : les souris traitées par les deux méthodes montrent une augmentation plus intense et homogène des niveaux de glycosylation de l’alpha-dystroglycane dans le cœur, les muscles des membres et le diaphragme, une réduction de la fibrose musculaire supérieure de 10 % et une distribution plus homogène de la taille des fibres musculaires que celles traitées seulement par thérapie génique ou ribitol.
Invariablement, les souris sous double traitement montrent des résultats supérieurs ou identiques (fonction musculaire, diffusion du vecteur viral de la thérapie génique…) à ceux obtenus par le traitement le plus efficace pour un paramètre donné.
Les investigateurs concluent que les résultats optimaux s’obtiennent par l’association d’une forte dose de thérapie génique avec du ribitol. Ce dernier permettrait de stabiliser l’évolution de la maladie avant le démarrage de la thérapie génique, et favoriserait le maintien et l’allongement de l’efficacité du gène-médicament après injection.
Cette double approche simultanée fournit en effet un gène fonctionnel et le substrat de sa protéine, pour une efficacité thérapeutique augmentée et sans effets secondaires significatifs chez l’animal.
Source
Improved efficacy of FKRP AAV gene therapy by combination with ribitol treatment for LGMD2I.
Cataldi, M. P., Vannoy, C. H., Blaeser, A. et al.
Mol Ther 2023 : S1525-0016(23)00599.