Maladie de Pompe: prévention de l’immunité anti-GAA dans un modèle murin

La maladie de Pompe ou glycogénose de type 2 est due à une mutation du gène GAA, qui code l’enzyme lysosomale l'alpha-1,4-glucosidase acide (GAA). Le traitement actuel de cette maladie consiste à apporter cette enzyme (alpha alglucosidase) par perfusion régulière (enzymothérapie de substitution). Un autre traitement en cours de développement est la thérapie génique, qui consiste à apporter le gène GAA grâce à un vecteur viral adénovirus-associé (AAV). Dans les deux cas, l’apport de cette protéine GAA, jusque-là jamais synthétisée par les personnes et les souris malades, peut provoquer dans certains cas une réaction immunitaire qui en abolit les effets bénéfiques.

Des chercheurs franco-américains, subventionnés par l’AFM-Téléthon, ont développé une stratégie qui associe au produit de thérapie génique habituel (c'est-à-dire le gène normal de la GAA dans un AAV) des promoteurs spécifiques des tissus hépatique et musculaire.

Ils ont montré que cette méthode appliquée à un modèle murin de maladie de Pompe non seulement prévient la réaction immunitaire anti-GAA, mais permet aussi une efficacité thérapeutique élevée et continue d’une faible dose du produit administré par voie systémique.

Si ce concept de tandem de promoteurs permet une expression transgénique multisystémique continue et une prévention d’immunité anti-transgénique, il reste encore des obstacles à surmonter pour traiter en thérapie génique par voie systémique plusieurs organes simultanément.

Source

AAV Gene Transfer with Tandem Promoter Design Prevents Anti-transgene Immunity and Provides Persistent Efficacy in Neonate Pompe Mice.
Colella P, Sellier P, Costa Verdera H, Puzzo F, van Wittenberghe L, Guerchet N, Daniele N, Gjata B, Marmier S, Charles S, Simon Sola M, Ragone I, Leborgne C, Collaud F, Mingozzi F.
Mol Ther Methods Clin Dev. 2018 Nov 17