Myopathie de Duchenne : une équipe de l’Institut de Myologie développe une approche combinée saut d’exon classique - thérapie génique
Une approche combinant une molécule chimique (oligonucléotides antisens) et la thérapie génique avec un AAV pour une stratégie de saut d’exon optimisée, augmente la survie et l’état respiratoire, cardiaque et musculaire de souris modèles de dystrophie musculaire de Duchenne sévère : des résultats prometteurs publiés par l’équipe de France Piétri-Rouxel (Sorbonne Université – INSERM) du Centre de recherche en myologie de l’Institut de Myologie dans la revue Molecular Therapy.
La Dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie génétique rare évolutive qui touche l’ensemble des muscles de l’organisme. Avec 1 garçon concerné sur 5000, c’est la plus fréquente des maladies neuromusculaires de l’enfant. Elle est liée à des anomalies du gène DMD qui code la dystrophine, une protéine essentielle au bon fonctionnement du muscle et qui en empêchent la fabrication.
Le saut d'exon fait partie des approches thérapeutiques explorées. Elle cible spécifiquement les anomalies du gène qui provoquent un décalage dans son message. Le principe est d’acheminer une molécule dans le muscle, qui pourra sauter ces erreurs (un ou plusieurs exons) afin de rétablir une information génétique lisible par la cellule et lui permettre ainsi de fabriquer une dystrophine plus courte mais fonctionnelle. Les oligonucléotides anti-sens et la thérapie génique-AAV U7 sont deux techniques possibles de saut d’exon.
L’union fait la force : combiner deux approches de saut d’exon
Ces techniques ont déjà été utilisées individuellement lors d’études chez la souris modèle de myopathie de Duchenne, mais présentent certaines limites et leur effet décline rapidement.
L’équipe de France Piétri-Rouxel a donc eu l’idée de les associer pour gagner en efficacité. Pour tester leur hypothèse, elle a utilisé des souris modèles de dystrophie musculaire de Duchenne sévère, qui ne survivent pas plus de quelques semaines sans traitement.
L’équipe de l’Institut de Myologie a effectué chez ces souris, après la naissance, trois injections d’oligonucléotides antisens de dernière génération (les PPMO - oligonucléotides antisens morpholino liés à un peptide) suivies, trois semaines plus tard, de l’injection d’une thérapie génique AAV-U7 qui permet à la molécule de saut d’exon d’être fabriquée dans le muscle pour agir.
Les résultats publiés dans la revue Molecular Therapy - Methods & Clinical Development montrent que ce traitement s’avère particulièrement efficace. En effet, les chercheurs ont observé une augmentation de la survie des souris traitées inégalée à ce jour (52 semaines au lieu de 7 sans traitement), avec une amélioration de la force des muscles squelettiques, une préservation durable du diaphragme et du cœur. Le traitement combiné protège également le muscle de la fibrose et de l’inflammation, des manifestations typiques dans la myopathie de Duchenne.
Le traitement doit encore être optimisé pour être bénéfique à très long terme et limiter le déclin des molécules de thérapie génique AAV-U7 dans le muscle, afin d’en prolonger les effets. L’équipe de chercheurs approfondit l’étude de cette combinaison innovante dans la perspective d’un essai clinique.
Source :
Combined treatment with peptide-conjugated phosphorodiamidate morpholino oligomer
Forand Anne, Muchir Antoine, Mougenot Nathalie, Sevoz-Couche Caroline, Peccate
Cécile, Lemaitre Mégane, Izabelle Charlotte, Wood Matthew JA, Lorain Stéphanie,
Piétri-Rouxel France
PII: S2329-0501(20)30041-3
DOI: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.03.011
Reference: OMTM 406
To appear in: Molecular Therapy: Methods & Clinical Development