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Dystrophie musculaire de Duchenne

Une maladie rare d'origine génétique qui touche le muscle

La dystrophie musculaire de Duchenne se manifeste par une faiblesse musculaire progressive qui apparait dans l'enfance.

La dystrophie musculaire de Duchenne c'est quoi ?


La dystrophie musculaire de Duchenne peut aussi être appelée DMD, myopathie de Duchenne de Boulogne, dystrophie musculaire liée à l'X, Duchenne muscular dystrophy.

À quoi est-elle due ?

La dystrophie musculaire de Duchenne est due à une anomalie génétique dans le gène DMD, sur le chromosome X, entraînant l'absence d'une protéine : la dystrophine. Seuls les garçons ayant une anomalie sur ce gène sont atteints.

Les femmes qui ont un chromosome X porteur d'une anomalie dans le gène DMD ne présentent, le plus souvent, aucune gêne, mais ce chromosome X avec l'anomalie peut se transmettre à leur descendance. C'est une maladie génétique à transmission dite "récessive liée au chromosome X".

Voir les Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker.

Comment la recherche est-elle organisée ?

De très nombreuses équipes de chercheurs travaillent sur la myopathie de Duchenne, tant pour comprendre le(s) rôle(s) de la dystrophine que pour essayer de remédier à son absence (thérapie génique, thérapie cellulaire, pharmacologie conventionnelle). Pour l’essentiel, ces équipes comprennent des biologistes, des généticiens et des cliniciens. La tendance actuelle est de concentrer les efforts par une intégration transversale de la recherche au sein de consortiums internationaux.

Il existe par ailleurs un regroupement des associations de malades en vue de mutualiser le financement des projets de recherche dans la myopathie de Duchenne, notamment pour ce qui concerne les essais cliniques, toujours très coûteux, et requérant des cohortes de plus en plus importantes de patients. Les associations ont parallèlement un rôle de lobbying auprès de leurs institutions respectives pour faire augmenter l’effort financier destiné à la recherche dans la myopathie de Duchenne ou les dystrophies musculaires en général.

Les chercheurs font très régulièrement le point sur leurs travaux au cours de conférences internationales : on citera notamment le congrès annuel de la World Muscle Society, les congrès organisés par le Duchenne Parent Project, tant aux États-Unis qu’en Angleterre, les colloques de l’ENMC (European Neuromuscular Center) et du TREAT-NMD, et bien sur les colloques médico-scientifiques organisés régulièrement par l’AFM-Téléthon : le congrès "Myology" tous les 4 ans.

Quelques chiffres… 

Voir les Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker

Où en est la recherche ?

Différentes pistes thérapeutiques dans la dystrophie de Duchenne sont actuellement en cours d’évaluation dans de nombreux essais cliniques, pour la plupart internationaux.

Voir les essais cliniques en cours en France

Des thérapies innovantes

Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, les pistes thérapeutiques visent à permettre aux muscles de fabriquer de la dystrophine.

La thérapie génique

La thérapie génique consiste à remplacer le gène DMD défectueux par un gène DMD thérapeutique, transporté à l’aide d’un vecteur (dans la dystrophie musculaire de Duchenne, il s'agit souvent d'un vecteur viral de type AAV). Comme le gène de la dystrophine humaine est très grand, il est difficile à transporter. Les chercheurs « fabriquent » des mini-gènes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (mini-dystrophine ou micro-dystrophine). Plusieurs microdystrophines sont en développement.

Les équipes de Généthon et des universités de Nantes et de Londres ont développé un candidat-médicament de thérapie génique comportant une micro-dystrophine. La sécurité et l'efficacité de ce produit ont été évaluées chez des chiens naturellement atteints de la myopathie de Duchenne. Les résultats, annoncés en juillet 2017, ont montré que le traitement avait restauré leur force musculaire et stabilisé leurs symptômes.

Le projet microdystrophine à Généthon

Plutôt que de remplacer le gène défectueux, d'autres approches visent, en agissant sur le gène défectueux, à rétablir la fabrication d'une forme de dystrophine. Pour cela, ces techniques ciblent l'ARN messager de la dystrophine.

L'ARN messager de la dystrophine est une copie du gène DMD à partir de laquelle la cellule peut fabriquer la protéine dystrophine.
L'ARN messager est similaire à une phrase dont les mots sont constitués de trois lettres : les codons. Un gène commence par une "majuscule" (le codon initiateur) et se termine par un "point" (le codon stop). La lecture de la phrase "génétique" mot à mot (3 lettres par 3 lettres) aboutit à la formation d'une protéine fonctionnelle.

La translecture du codon-stop 
Certaines anomalies génétiques créent un codon stop en plein milieu de l'ARN messager de la dystrophine, la protéine dystrophine fabriquée est alors beaucoup trop courte et n'est pas fonctionnelle. La translecture du codon stop permet de passer outre ce signal d'arrêt prématuré de la fabrication de la dystrophine.

Le saut exon
D'autres anomalies décalent d'une ou deux lettres le "cadre de lecture" de l'ARN messager, ce qui rend le message codé par l'ARN messager illisible. Par exemple, la phrase "Sam est mon ami" deviendrait,  s'il y a une perte (délétion) de la lettre "e", "Sam stm ona mi." Cette phrase n'a plus aucun sens. La dystrophine ne peut pas être fabriquée. Le saut d'exon est une thérapie innovante qui permet de rétablir le cadre de lecture de l'ARN messager.

La translecture du codon-stop

L’ataluren (Translarna ou PTC124) est le premier médicament ayant bénéficié d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), en juillet 2014. Toutefois, cette autorisation est conditionnelle et dépend des résultats d'essais cliniques en cours.

Les autorités sanitaires françaises (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et Haute Autorité de santé) ont approuvé cette position : l'efficacité du Translarna doit encore être confirmée par des essais cliniques de longue durée sur un nombre suffisant de patients. En attendant, la prescription du Translarna  est possible en France, dans un cadre hospitalier, en consultation spécialisée, pour les garçons atteints d’une myopathie de Duchenne due à une mutation génétique de type "codon-stop"  (ou mutation non-sens), âgés de 5 ans et plus et encore marchants.

En juillet 2017, les résultats d'un essai de phase III, ACT DMD, évaluant l’ataluren chez 228 enfants âgés de 7 à 16 ans et encore ambulants ont été publiés. L’ataluren (Translarna) était efficace chez les participants encore capables de marcher de 300 à 400 m au début de l’essai. Les essais cliniques en cours permettront de mieux caractériser le degré d'efficacité de l'ataluren.

Voir les essais de l'ataluren en cours en France.

Le saut exon

  • Plusieurs produits permettant le saut d'exons du gène DMD sont en cours de développement par Sarepta Therapeutics. Il s'agit de fragments d'ARN capables de se fixer à l'ARN messager, appelés oligonucléotides anti-sens. Chaque produit cible le saut d'un exon spécifique pour traiter certaines anomalies génétiques (en fonction de la localisation de l'anomalie génétique par rapport à l'exon sauté, au cadre de lecture…). Le SRP-4045 cible  l'exon 45, l'eteplirsen (ou AVI-4658) l'exon 51 et le SRP-4053 l'exon 53.

L’eteplirsen (Exondys 51) bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) aux États-Unis depuis décembre 2016, qui devra être confirmée par de nouvelles études. Une demande d’AMM en Europe a été déposée par Sarepta Therapeutics auprès de l’agence du médicament européenne (EMA) et est toujours en cours d’examen. Les résultats des essais menés jusqu’à présent n’ont pas permis de conclure à une efficacité statistiquement significative de l’eteplirsen dans la DMD. D’autres essais cliniques sont en cours, dont un essai en France pour tenter de montrer cette efficacité.

Des résultats préliminaires de l’essai du SRP-4053 (golodirsen) ont été annoncés en septembre 2017 dans un communiqué de presse. Après un an de traitement avec le candidat-médicament SRP-4053, la quantité de dystrophine dans les muscles des garçons traités a augmenté de façon significative (de 10 % en moyenne). L'essai se poursuit jusqu'en mai 2019 pour voir si cette production de dystrophine entraine une amélioration de la fonction musculaire chez les personnes traitées.

Voir les essais de saut d'exon en cours en France.

  • Il est possible d'associer la technique du saut d'exon avec la thérapie génique : les oligonucléotides anti-sens, au lieu d'être injectés isolément, sont transportés par un vecteur viral AAV. Cela permet de faire produire par les cellules musculaires elles-mêmes les oligonucléotides anti-sens thérapeutiques.

Le programme de recherche saut d'exon à Généthon 
Généthon développe, avec l’Institut de Myologie, un produit AAV-U7 visant au saut d'exon 53. Les études précliniques ont montré son efficacité à restaurer la fabrication de la dystrophine aussi bien dans des cultures de cellules de patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne que dans des souris et des chiens atteints de la maladie.

La recherche pharmacologique

Plusieurs essais évaluent des médicaments déjà commercialisés afin de déterminer s'ils peuvent préserver la force musculaire ou  prévenir l'atteinte cardiaque ou respiratoire dans la DMD.

Voir les essais cliniques dans la DMD en cours en France

La recherche fondamentale

La recherche fondamentale permet de mieux comprendre les conséquences de l'absence de dystrophine, de développer des modèles pour étudier la maladie, d'améliorer les techniques de recherche (système CRISPR/Cas9 pour la thérapie génique ou oligonucléotides de deuxième génération pour le saut d'exon …). Ces travaux fondamentaux sont à la base du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Voir les Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker

Les premiers symptômes apparaissent dans l'enfance, vers l'âge de 3 ans. Seuls les garçons sont atteints. La dystrophie musculaire de Duchenne se manifeste par des difficultés motrices : les muscles sont moins forts. Au fil des années, apparaît une faiblesse musculaire progressive des membres et du tronc. La montée des escaliers, puis la marche deviennent difficiles puis impossibles.

La plupart des muscles de l'organisme peuvent être affectés : les muscles qui permettent le mouvement (muscles squelettiques, y compris les muscles respiratoires), mais aussi le muscle cardiaque et les muscles qui permettent le bon fonctionnement des organes (muscles lisses, présents dans la paroi de l'intestin, de la vessie…).

Que peut-on faire ?

La prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir les complications, notamment orthopédiques, cardiaques et respiratoires. Elle améliore le confort et la durée de vie des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne.

Une surveillance régulière aux niveaux musculaire, orthopédique, respiratoire, cardiaque, nutritionnelle, ORL, bucco-dentaire... permet de mettre en œuvre au bon moment - en fonction de l'évolution de chaque personne - les techniques de prise en charge nécessaires à la prévention et à la limitation des conséquences de l'atteinte musculaire de la dystrophie musculaire de Duchenne.

  • Un traitement par des corticoïdes peut prolonger la période de marche et réduire le risque de développer une déformation du dos (notamment une scoliose). Des mesures complémentaires sont souvent recommandées (vitamine D et calcium, suivi diététique...) pour minimiser leurs effets secondaires.
  • Un suivi cardiologique régulier est nécessaire, afin qu'un traitement adapté soit mis en route si des signes cardiaques sont détectés par les examens médicaux.
  • La prise en charge orthopédique entretient la souplesse et l'amplitude des mouvements ; elle prévient ou limite la progression d'une déformation de la colonne vertébrale (scoliose).
  • La prise en charge respiratoire commencée dès les premiers signes d'une atteinte respiratoire permet de conserver des capacités pulmonaires optimales.
  • Les difficultés scolaires peuvent être en lien avec une atteinte cognitive spécifique. Un bilan neuropsychologique permet de repérer les points forts et les points faibles de l'enfant ou de l'adolescent afin de choisir quelles stratégies adopter pour compenser ses difficultés et adapter les apprentissages scolaires.
  • Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Un réseau de consultations expert

La prise en charge de la dystrophie musculaire de Duchenne se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires, réunissant les compétences d’un neuropédiatre, d’un médecin de rééducation (MPR), d’un généticien, d’un kinésithérapeute, d’un ergothérapeute, d’un diététicien et d’un psychologue.

C'est le médecin de la consultation spécialisée qui vous remet la Carte de soins et d’urgence Maladies neuromusculaires sur laquelle figure des informations importantes et actualisées sur votre état de santé. Veillez à la faire mettre à jour régulièrement par le médecin.

Carte de soins et d'urgence Maladies neuromusculaires

Le port et la présentation de sa Carte de soins et d'urgence Maladies neuromusculaires aux professionnels médicaux, spécialistes ou non de cette maladie, favorisent la coordination des soins. Cela permet surtout d'éviter des erreurs liées à la méconnaissance des spécificités des maladies neuromusculaires, notamment en situation d'urgence. Les médicaments contre-indiqués et les préconisations pour l'anesthésie locale ou générale figurent aussi sur cette carte. Il est recommandé de l'avoir toujours sur soi.

Zooms sur... la dystrophie musculaire de Duchenne

Ces documents présentent une information générale, scientifique, médicale, psychologique et sociale sur la dystrophie musculaire de Duchenne : Est-elle fréquente ? Comment est-elle diagnostiquée ? Comment se manifeste-t-elle ? Comment évolue-t-elle ? Comment se transmet-elle ? Quelle prise en charge médicale ? Où consulter ? Quand ? Quelles démarches administratives ?... Ils développent les différents aspects de ce qui peut être fait sur les plans médical, psychologique, social et dans la vie quotidienne pour vivre avec une dystrophie musculaire de Duchenne.

Voir le Zoom sur... le diagnostic dans la dystrophie musculaire de Duchenne.

Voir le Zoom sur... la prise en charge dans la dystrophie musculaire de Duchenne.

Le blog du Groupe d'intérêt AFM-Téléthon Dystrophies musculaires de Duchenne/Becker

Le blog du Groupe d'intérêt AFM-Téléthon Dystrophies musculaires de Duchenne/Becker vous tient informé sur les actualités dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker et les activités du groupe.

http://groupemyopathieduchennebecker.blogs.afm-telethon.fr/

Le site de l'AFM-Téléthon

L'AFM-Téléthon publie régulièrement des articles sur les dernières publications scientifiques ou médicales, sur les travaux de recherches présentés lors de colloques internationaux, sur les essais en cours... En consultant régulièrement les "Actualités" en bas de cette page, vous resterez informés. Vous pouvez aussi vous abonner au flux RSS "Maladies" du site internet de l'AFM-Téléthon.

Les Repères Savoir & Comprendre de l'AFM-Téléthon

Les Repères Savoir & Comprendre sont des documents sur des sujets scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux ou techniques liés aux maladies neuromusculaires, publiés par l'AFM-Téléthon et destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles. Ils sont en téléchargement sur le site internet de l'AFM-Téléthon.

Myobase

Myobase est un portail documentaire spécialisé dans le domaine des maladies neuromusculaires publié par l’AFM-Téléthon.
Chaque document enregistré dans la base est caractérisé et décrit par une notice grâce à des concepts-clés (descripteurs), ainsi que le titre, la date de publication, les auteurs et, pour certains, un résumé. Certaines publications, libres de droit, sont accessibles en texte intégral.
Myobase donne un accès libre à 75 % des 53 000 notices bibliographiques du fonds documentaire collecté depuis 1990.

www.myobase.org/

Expliquer les soins à un enfant

Sparadrap est une association qui aide les familles et les professionnels quand un enfant est malade ou hospitalisé. Le site internet de l'association s'adresse à la fois aux enfants, aux parents et aux professionnels de santé, et propose des documents spécifiques à chaque situation.

www.sparadrap.org

S'informer sur les maladies rares

Orphanet est le site de référence sur les maladies rares et les médicaments orphelins. Il s'adresse à la fois aux malades, à leur entourage et aux professionnels de santé. Son but est de contribuer à améliorer le diagnostic, la prise en charge et le traitement des maladies rares. Il propose, entre autre, une encyclopédie des maladies rares, un inventaire des médicaments orphelins,  un répertoire des consultations expertes ou des laboratoires de diagnostic en France...

www.orphanet.fr

Tous à l'école

Destiné aux enseignants, ce site apporte des informations générales sur de nombreuses maladies pour expliquer les conséquences possibles d'une maladie ou d'un handicap sur les apprentissages et proposer des pistes pour aider les enseignants dans leurs démarches pédagogiques et faciliter la scolarité des élèves atteints d'une maladie chronique.

http://www.tousalecole.fr/

Il existe une page spécifique d’information sur la myopathie de Duchenne.

Filnemus, la filière de santé pour les maladies neuromusculaires

La filière neuromusculaire Filnemus anime et coordonne les actions entre les acteurs impliqués dans la prise en charge des maladies neuromusculaires. Elle regroupe les centres de référence et de compétence "Maladies neuromusculaires", les structures de soins travaillant avec ces centres, des laboratoires et plateformes de diagnostic, des professionnels et structures des secteurs social et médicosocial, des équipes de recherche fondamentale, clinique et translationnelle, des associations de malades...

http://www.filnemus.fr

Suivre l'actualité sur la dystrophie musculaire de Becker dans le monde

Plusieurs associations de malades dans le monde s'intéressent à la dystrophie musculaire de Becker. Leurs sites internet présentent de l'information sur ces maladies, leurs traitements et les essais ainsi que les recherches en cours. 

www.muscle.ca : Site internet de l'association Dystrophie musculaire Canada (français et anglais)

www.mda.org : Site internet de la Muscular Dystrophy Association, association américane (en anglais)

www.musculardystrophyuk.org : Site internet de la Muscular Dystrophy UK, association anglaise (en anglais)

http://www.parentprojectmd.org : Site internet de la Parent Project Muscular Dystrophy (en anglais).

Connaître les essais cliniques en cours dans le monde

Ce site internet (en anglais) répertorie un grand nombre d'essais cliniques dans le monde. Il dépend du National Institutes of Health (NIH), institution gouvernementale des États-Unis en charge de la recherche médicale et biomédicale (l'équivalent de l'Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale - en France).
www.clinicaltrials.gov

Publié le : 21/02/2018

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien