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Dystrophie musculaire de Duchenne

Une maladie rare d'origine génétique qui touche le muscle

La dystrophie musculaire de Duchenne se manifeste par une faiblesse musculaire progressive qui apparait dans l'enfance.

La dystrophie musculaire de Duchenne est la plus répandue des myopathies de l'enfant. Elle est due à des anomalies d’une protéine indispensable aux muscles, la dystrophine. Seuls les garçons sont atteints, à l'exception de quelques filles présentant une authentique myopathie de Duchenne. Un suivi médical régulier permet de retarder certaines complications liées à l'atteinte musculaire. Plusieurs approches sont à l’essai pour traiter les causes de la maladie : thérapie génique, saut d’exon, translecture du codon-stop…

Qu'est-ce que la dystrophie musculaire de Duchenne ?

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie d'origine génétique qui touche l'ensemble des muscles de l'organisme (muscles squelettiques, muscle cardiaque et certains muscles lisses) : c'est une myopathie.

C'est une maladie dite rare. D'après Orphanet, source d’information de référence sur les maladies rares, il y aurait en moyenne dans la population générale 4,78 personnes atteintes de myopathie de Duchenne pour 100 000 personnes et 15,1 nouveau-nés atteints de la maladie pour 100 000 naissances. Il y aurait donc en France 100 à 150 garçons nouveau-nés atteints de la myopathie de Duchenne chaque année et plus de 3000 personnes atteintes.

La dystrophie musculaire de Duchenne est aussi appelée DMD, myopathie de Duchenne de Boulogne, dystrophie musculaire liée à l'X, Duchenne muscular dystrophy en anglais.

 

En savoir + sur la prise en charge médicale

 

À quoi la myopathie de Duchenne est-elle due ?

La dystrophie musculaire de Duchenne est due à une anomalie génétique dans le gène DMD, sur le chromosome X, entraînant l'absence d'une protéine : la dystrophine.

Seuls les garçons, et exceptionnellement quelques filles, ayant une anomalie sur ce gène sont atteints de dystrophie musculaire de Duchenne.

Les femmes qui ont un chromosome X porteur d'une anomalie dans le gène DMD ne présentent, le plus souvent, aucune gêne, mais ce chromosome X avec l'anomalie peut se transmettre à leur descendance. C'est une maladie génétique à transmission dite "récessive liée au chromosome X".

En savoir plus sur les dystrophinopathies chez les femmes

La dystrophine participe à la solidité et à la résistance des fibres musculaires, en particulier lorsque les muscles se contractent et se relâchent. Lorsque la dystrophine est altérée ou absente, la fibre musculaire est plus fragile : elle s’abîme au fur et à mesure des contractions et finit par dégénérer. 

Plusieurs approches thérapeutiques sont en cours de développement pour limiter les conséquences de l'absence de dystrophine ou pour apporter aux muscles la dystrophine manquante.

 

En savoir + sur la recherche

 

De nombreuses équipes de chercheurs travaillent sur la myopathie de Duchenne, tant pour comprendre les rôles de la dystrophine et les mécanismes biologiques de la maladie que pour trouver de nouveaux médicaments pour la guérir.

Une recherche et des collaborations fructueuses

Des collaborations nationales et internationales pluridisciplinaires permettent aux chercheurs, généticiens, cliniciens... de capitaliser les connaissances acquises sur la maladie, de les transformer en pistes thérapeutiques et de franchir le cap des essais cliniques. Les associations de malades sont parties prenantes de cet effort de recherche à la fois pour financer des projets de recherche et pour sensibiliser, informer et accompagner les patients autour des essais cliniques.

Les chiffres en témoignent … 

  • 85 essais cliniques en cours ou en préparation dans la dystrophie musculaire de Duchenne répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov  (interrogation du 25 novembre 2020), dont 13 essais en cours en France.
  • 572 articles publiés dans la littérature médicale et scientifique au cours de l'année 2019 d'après Pubmed (interrogation du 25 novembre 2020).

Voir les Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker

Des conférences et congrès internationaux comme la World Muscle Society, les congrès de l'association Duchenne Parent Project, les colloques de l’ENMC (European Neuromuscular Center) et TREAT-NMD, Myology congrès médico-scientifique organisé régulièrement par l’AFM-Télétho sont autant de moments pour partager les progrès scientifiques et médicaux récents, d'impulser de nouvelles collaborations et de faire naître de nouveaux projets de recherche.

Myology2019 a montré que la dystrophie musculaire de Duchenne entrait dans l'ère des thérapeutiques, qu'il s'agisse de thérapie génique (micro-dystrophine) ou du repositionnement de molécules.

Kevin Flanigan (Columbus, USA) a présenté deux approches de thérapie génique dans la DMD.

Où en est la recherche ?

Différentes pistes thérapeutiques dans la dystrophie de Duchenne sont évaluées dans des essais cliniques internationaux ayant, pour certains, des centres en France.

 

Essais cliniques DMD en cours en France

 

Des thérapies innovantes

La thérapie génique, la translecture de codon-stop et le saut d'exon sont des stratégies thérapeutiques innovantes permettant aux muscles de fabriquer des formes de dystrophine fonctionnelles. La Thérapie cellulaire est une autre approche qui apporte aux muscles des cellules en bonne santé.

La thérapie génique

La thérapie génique consiste à remplacer le gène de la dystrophine (gène DMD) défectueux par un gène DMD thérapeutique, transporté par un vecteur jusqu'aux muscles, le plus souvent un vecteur viral de type AAV. Les chercheurs fabriquent des mini-gènes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle (minidystrophine ou microdystrophine), car il est impossible d'utiliser le gène DMD entier beaucoup trop grand. Plusieurs microdystrophines issues de différents laboratoires sont actuellement en essais cliniques chez l'homme.

  • Un premier essai de thérapie génique microdystrophine vient d'être autorisé en France. La microdystrophine-GNT0004 associe un vecteur viral de type AAV et une version raccourcie du gène de la dystrophine. Ce candidat-médicament de thérapie génique a été développé par les équipes de Généthon, le laboratoire de l'AFM-Téléthon, en collaboration avec les universités de Nantes et de Londres. Un essai clinique dont l'objectif est d'évaluer la tolérance et l'efficacité de ce produit a reçu le 30 novembre 2020 de l'Agence Nationale de Sécurité du médicament (ANSM), l'autorisation de démarrer. Généthon collabore avec la société de biotechnologie Sarepta Therapeutics pour le développement de ce programme.

Le programme de thérapie génique microdystrophine développé par Généthon

  • Le SRP-9001(rAAVrh74.MCK.micro-dystrophine) est un produit de thérapie génique microdystrophine développé par le laboratoire Sarepta Therapeutics. Le SRP-9001est évalué dans plusieurs essais cliniques en cours aux Etats-Unis. Plus d'infos.
  • Le PF-06939926 (AAV9.CK.micro-dystrophine) est un produit de thérapie génique micro-dystrophine développé par le laboratoire Pfizer. Un essai clinique de phase II est en cours aux Etats-Unis pour définir la meilleure dose de PF-06939926 et évaluer sa tolérance et son efficacité chez l’enfant. Plus d'infos (site en Anglais).
  • Le SGT-001 est une thérapie génique microdystrophine développée par le laboratoire Solid Biosciences. Les résultats préliminaires d'un essai du SGT-001 dans la DMD (IGNITE-DMD) ont montré que le candidat-médicament favorisait la production d'une faible quantité de dystrophine dans les muscles chez les trois premiers participants traités. Néanmoins, le développement de ce produit  été suspendu par la FDA (Agence du médicament américaine) en raison d'effets secondaires importants. Après des améliorations opérées par le laboratoire sur le produit, les essais devraient reprendre en 2021. Plus d'infos.
Saut d'exon et translecture des codons stop

Plutôt que de remplacer le gène défectueux, d'autres approches agissent sur le gène défectueux pour rétablir la fabrication d'une forme de dystrophine. Ces techniques ciblent l'ARN messager de la dystrophine.

L'ARN messager de la dystrophine est une copie du gène DMD à partir de laquelle la cellule fabrique la protéine dystrophine.
L'ARN messager est similaire à une phrase dont les mots sont constitués de trois lettres : les codons. Un gène commence par une "majuscule" (le codon initiateur) et se termine par un "point" (le codon stop). La lecture de la phrase "génétique" mot à mot (3 lettres par 3 lettres) aboutit à la formation d'une protéine fonctionnelle.

La translecture du codon-stop 
Certaines anomalies génétiques créent un codon stop en plein milieu de l'ARN messager de la dystrophine. La protéine dystrophine fabriquée est alors beaucoup trop courte et n'est pas fonctionnelle. La translecture du codon stop permet de passer outre ce signal d'arrêt prématuré de la fabrication de la dystrophine et de produire une dystrophine de longueur normale.

Le saut exon
D'autres anomalies décalent d'une ou deux lettres le "cadre de lecture" de l'ARN messager, ce qui rend le message codé par l'ARN messager illisible. Par exemple, la phrase "Sam est mon ami" deviendrait, s'il y a une perte (délétion) de la lettre "e", "Sam stm ona mi." Cette phrase n'a plus aucun sens. La dystrophine ne peut pas être fabriquée. Le saut d'exon est une thérapie innovante qui permet de rétablir le cadre de lecture de l'ARN messager et produire une dystrophine plus courte mais fonctionnelle (dans l'exemple, corriger la phrase en "Sam mon ami").

La translecture du codon-stop

L’ataluren (Translarna ou PTC124) est le premier médicament ayant bénéficié d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), en juillet 2014. Cette autorisation reste conditionnelle. Des résultats d'essais cliniques sont attendus. La prescription du Translarna  est possible en France, dans un cadre hospitalier, en consultation spécialisée, pour les garçons atteints d’une myopathie de Duchenne due à une mutation génétique de type "codon-stop"  (ou mutation non-sens), âgés de 5 ans et plus et encore marchants.

Le saut exon
  • Plusieurs produits permettant le saut d'exons du gène DMD sont en cours de développement par Sarepta Therapeutics. Il s'agit de fragments d'ARN capables de se fixer à l'ARN messager, appelés oligonucléotides anti-sens. Chaque produit cible le saut d'un exon spécifique pour traiter certaines anomalies génétiques (en fonction de la localisation de l'anomalie génétique par rapport à l'exon sauté, au cadre de lecture…). Le SRP-4045 cible  l'exon 45, l'eteplirsen (ou AVI-4658) l'exon 51 et le SRP-4053 l'exon 53.

- L’eteplirsen (Exondys 51) bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) aux États-Unis depuis décembre 2016, qui devra être confirmée par de nouvelles études. En Europe, l'Agence européenne des médicaments (EMA) n'est pas favorable à la mise sur le marché de l’Exondys 51. Des essais sont encore en cours, dont un essai en France. Ils n’ont pas encore permis de conclure à une efficacité statistiquement significative de l’eteplirsen dans la DMD.

- Le SRP-4053 (Vyondys 53 , golodirsen) a  obtenu une Autorisation de mise sur le marché conditionnelle aux Etats-Unis en décembre 2019. Pour confirmer cette AMM dans le temps, la FDA a demandé des résultats d’efficacité, notamment via l'essai Essence, qui étudie à la fois le SRP-4053 et le SRP-4045, encore en cours.

  • Des résultats préliminaires du SRP-4045 (casimersen) annoncés par communiqué de presse montrent que le candidat-médicament augmente faiblement la fabrication de dystrophine dans le muscle des 22 participants traités.
  • D'autres molécules de saut d'exon sont développées par des laboratoires à travers le monde. Le NS-065/NCNP-01(Viltolarsen) qui cible le saut de l'exon 53 développé par le laboratoire Japonais Shinyaku Co Ltd a obtenu en mars 2020, au Japon, une Autorisation de mise sur le marché. Le DS-5141b qui émane aussi d'un laboratoire japonais (Daiichi Sankyo) et cible le saut de l'exon 45 est en cours d'essai clinique au Japon.
Le saut d'exon associé à la thérapie génique

Il est possible d'associer la technique du saut d'exon avec la thérapie génique : les oligonucléotides anti-sens, au lieu d'être injectés isolément, sont transportés par un vecteur viral AAV. Cela permet de faire produire par les cellules musculaires elles-mêmes les oligonucléotides anti-sens thérapeutiques.

La thérapie cellulaire

La société Capricor Therapeutics développe une approche de thérapie cellulaire, CAP-1002, utilisant des cellules souches cardiaques de donneurs. Les résultats l'essai HOPE-2 évaluant le CAP-1002, montrent une bonne tolérance de l’injection du candidat-médicament, une amélioration morphologique et fonctionnelle du cœur ainsi qu'une amélioration de la fonction des membres supérieurs.

La recherche pharmacologique

Plusieurs essais évaluent des médicaments dont le but est d'agir contre les effets de l'absence de dystrophine dans le muscle :  protéger le coeur, limiter l'atteinte respiratoire, préserver la force musculaire, réduire l'inflammation du muscle, améliorer l'irrigation de ce dernier, lutter contre l'oxydation des tissus, stimuler l'apport d'énergie de la cellule...

Certains candidat-médicaments sont de nouvelles molécules tandis que d'autres sont des médicaments déjà disponibles sur le marché utilisés dans d'autres indications que les chercheurs évaluent dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Cette façon de faire, que l'on appelle "repositionnement de molécules" accélère le développement des nouveaux traitements, puisque les molécules ont déjà démontré leur sécurité d’utilisation. Plusieurs médicaments sont à l'essai dans la DMD. Trois exemples :

Le tamoxifène est un médicament utilisé en cancérologie depuis près de 40 ans. Suite à des travaux sur une souris atteinte de DMD ayant montré que le tamoxifène améliore la force musculaire et réduit de moitié la fibrose cardiaque de la souris, deux essais cliniques du tamoxifène sont en cours dans la DMD, dont un se déroule aussi en France (essai TAMDMD).

D'autres molécules récentes comme la vamorolone, sont des alternatives prometteuses à des traitements plus anciens. La vamorolone, en essai clinique dans la DMD, a les mêmes effets que les corticostéroides (un traitement précoce utilisé dans la DMD pour ralentir l'évolution) sans en avoir les effets secondaires. Sur le long terme, il semble bénéfique sur la fonction motrice. Voir les derniers résultats du vamorolone.

Le nébivolol est évalué dans la DMD pour ses effets protecteurs sur le coeur sur le long terme, dans un essai français.

La recherche fondamentale

La recherche fondamentale permet de mieux comprendre les conséquences de l'absence de dystrophine, de développer des modèles pour étudier la maladie, d'améliorer les techniques de recherche (système CRISPR/Cas9 pour la thérapie génique ou oligonucléotides de deuxième génération pour le saut d'exon …). Ces travaux fondamentaux sont à la base du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Un registre français sur les dystrophinopathies

Un nouveau registre français sur les maladies de la dystrophine (les dystrophinopathies) a été officialisé en janvier 2019. Financé par l’AFM-Téléthon et coordonné par le Dr. I. Desguerre (Hôpital Necker, Paris), il recense les données cliniques et génétiques des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne suivis en consultation pluridisciplinaire neuromusculaire en France. Les premières données des enfants suivis à l’hôpital Necker et au CHU de Montpellier sont en cours d’intégration. Peu à peu, ce recensement sera étendu à tous les patients suivis en France et comptera aussi les données de la banque de données UMD-DMD.

Pour aller plus loin 

Comment se manifeste-t-elle ?

La myopathie de Duchenne se manifeste en général chez des garçons. Exceptionnellement, des filles peuvent présenter une authentique myopathie de Duchenne se présentant et évoluant comme chez les garçons.

Les premières difficultés motrices apparaissent dans l'enfance, vers l'âge de 3 ans : les muscles sont moins forts. Au fil des années, apparaît une faiblesse musculaire progressive des membres et du tronc. La montée des escaliers, puis la marche deviennent difficiles puis impossibles.

La plupart des muscles de l'organisme peuvent être affectés : les muscles qui permettent le mouvement (muscles squelettiques, y compris les muscles respiratoires), mais aussi le muscle cardiaque et les muscles qui permettent le bon fonctionnement des organes (muscles lisses, présents dans la paroi de l'intestin, de la vessie…).

Que peut-on faire ?

La prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir les complications, notamment orthopédiques, cardiaques et respiratoires. Elle améliore le confort et la durée de vie des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne.

Une surveillance régulière musculaire, orthopédique, respiratoire, cardiaque, nutritionnel, ORL, bucco-dentaire... permet de mettre en œuvre au bon moment - en fonction de l'évolution de chaque personne - les techniques de prise en charge nécessaires à la prévention et à la limitation des conséquences de l'atteinte musculaire de la dystrophie musculaire de Duchenne.

  • Le diagnostic et la prise en charge d'une myopathie de Duchenne se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.
  • Un traitement par des corticoïdes peut prolonger la période de marche et réduire le risque de développer une déformation du dos (notamment une scoliose). Des mesures complémentaires sont souvent recommandées (vitamine D et calcium, suivi diététique...) pour minimiser leurs effets secondaires.
  • Un suivi cardiologique régulier est nécessaire, afin qu'un traitement adapté soit mis en route si des signes cardiaques sont détectés par les examens médicaux. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou IEC) sont utilisés précocement (à partir de l'âge de 8 - 10 ans) pour retarder l'apparition des conséquences cardiaques de la dystrophie musculaire de Duchenne.
  • La prise en charge orthopédique entretient la souplesse et l'amplitude des mouvements ; elle prévient ou limite la progression d'une déformation de la colonne vertébrale (scoliose).
  • La prise en charge respiratoire commencée dès les premiers signes d'une atteinte respiratoire permet de conserver des capacités pulmonaires optimales.
  • Les difficultés scolaires peuvent être en lien avec une atteinte cognitive spécifique. Un bilan neuropsychologique permet de repérer les points forts et les points faibles de l'enfant ou de l'adolescent afin de choisir quelles stratégies adopter pour compenser ses difficultés et adapter les apprentissages scolaires.

    Faciliter la scolarité des enfants atteints de myopathie de Duchenne

    Tous à l’école apporte des informations concernant de nombreuses maladies pour expliquer les conséquences possibles d'une maladie ou d'un handicap sur les apprentissages et proposer des pistes pour aider les enseignants dans leurs démarches pédagogiques et faciliter la scolarité des élèves atteints d'une maladie chronique.
    Ce site internet comprend  une page spécifique d’information sur la myopathie de Duchenne, destinée aux enseignants.

  • La carte d’urgences Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), mise en place par la filière FILNEMUS depuis juillet 2018, présente les recommandations importantes pour la sécurité et la prise en charge médicale d’urgence des personnes atteintes de myopathie de Duchenne.
  • Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Zoom sur... la dystrophie musculaire de Duchenne

Ce document présente une information générale, scientifique, médicale, psychologique et sociale sur la dystrophie musculaire de Duchenne : Est-elle fréquente ? Comment est-elle diagnostiquée ? Comment se manifeste-t-elle ? Comment évolue-t-elle ? Comment se transmet-elle ? Quelle prise en charge médicale ? Où consulter ? Quand ? Quelles démarches administratives ?... Il développe les différents aspects de ce qui peut être fait sur les plans médical, psychologique, social et dans la vie quotidienne pour vivre avec une dystrophie musculaire de Duchenne.

Voir le Zoom sur... la dystrophie musculaire de Duchenne

Pour aller plus loin

Publié le : 02/12/2020

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien