Une nouvelle piste thérapeutique dans la SMA

Publié le 17/01/2022
V_Chercheur

Des oligonucléotides anti-sens ciblant des régions méthylées du gène SMN2 permettraient la fabrication d'une protéine SMN fonctionnelle chez la souris et in vitro.

L’objectif des traitements actuels de l’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 (SMA) est d’augmenter la production de protéine SMN. Des approches comme la correction de l’épissage du gène SMN2 ou la stimulation de sa transcription (première étape de son expression) vont dans ce sens.

Les régions méthylées du gène SMN2 dans le viseur

L’expression du gène SMN2 est régulée notamment par des modifications épigénétiques comme la méthylation. Lorsque celle-ci touche la région de début de transcription du gène (région promotrice), la production de protéine SMN est diminuée ou réprimée. Plus le taux de méthylation est élevé, plus la production de SMN est réprimée et la forme de SMA, sévère. Agir sur ces régions méthylées pour accroitre la production de protéine SMN représenterait une nouvelle approche thérapeutique.

Les facteurs dits « épigénétiques » régulent l’information génétique en jouant sur l’organisation de la molécule d’ADN (plus ou moins condensée, méthylée ou non…) et non sur son contenu (sa séquence nucléotidique est conservée). Une modification épigénétique de l’expression d’un gène peut se produire de façon spontanée, en réponse à l'environnement, et être réversible. Elle peut aussi être transmise au cours des divisions cellulaires.

Des oligonucléotides anti-sens ciblant le promoteur de SMN2

Une étude chinoise a analysé, dans des cellules dérivées de personnes atteintes de SMA et chez des souris modèles de la maladie, les effets de l’administration de deux oligonucléotides anti-sens ciblant les sites clefs de méthylation de SMN2. Une augmentation significative de la production de protéine SMN a été observée dans les lignées cellulaires suite à l’ajout des oligonucléotides. Les auteurs ont obtenu des résultats similaires dans les cellules SMA traitées avec du nusinersen (Spinraza®), un autre oligonucléotide anti-sens qui agit cette fois sur l’épissage de SMN2.
L’administration intrathécale de l’un des deux oligonucléotides anti-sens (ASO-P1) chez les souris a augmenté le taux de protéine SMN dans différents organes (muscles, cerveau, moelle épinière, foie) et leur durée de vie.
Dans cette étude, un traitement combiné par nusinersen et ASO-P1 augmente davantage le niveau de SMN fonctionnelle dans les cellules que l’ASO-P1 seul ou le nusinersen seul.

Source
Antisense oligonucleotides targeting the SMN2 promoter region enhance SMN2 expression in spinal muscular atrophy cell lines and mouse model
Wang J, Bai J, OuYang Set al.
Hum Mol Genet. 2021 Dec 9:ddab350.