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Amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1

Une maladie rare d'origine génétique qui touche le motoneurone et pour laquelle des premiers traitements sont disponibles.

Elle entraîne une faiblesse musculaire plus ou moins importante selon l'âge d'apparition de la maladie.

L’amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 (ou SMA) est caractérisée par une dégénérescence des cellules nerveuses qui transmettent l’ordre du mouvement aux muscles, les motoneurones, entrainant une faiblesse musculaire généralisée. Des traitements spécifiques ciblant les anomalies génétiques en cause sont disponibles, d’autres candidats-médicaments sont en cours de développement. Les bénéfices qu’ils apportent dépendent du type de SMA et de l’âge au début du traitement.

Qu'est-ce que l'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 ?

L’amyotrophie spinale  proximale liée au gène SMN1 (ou SMA) est une maladie d’origine génétique rare. On estime entre 80 et 100 le nombre d’enfants atteints de SMA qui naîtraient chaque année en France.

L'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 est aussi appelée amyotrophie spinale infantile (ASI), amyotrophie spinale 5q, maladie de la corne antérieure de la moelle épinière, maladie du motoneurone, amyotrophie spinale antérieure (ASA), ou, plus fréquemment, SMA (pour spinal muscular atrophy).

Le premier symptôme est une faiblesse musculaire qui retentit sur les capacités motrices et la fonction respiratoire. Ils peuvent apparaître dès la naissance ou dans les tout premiers mois de vie, dans la petite enfance, plus rarement à l’adolescence voire à l’âge adulte.

En fonction de l'âge d'apparition des premiers symptômes et le niveau moteur maximal atteint au cours de son évolution, les médecins distinguent 4 types d'amyotrophie spinale proximale :

  • l'amyotrophie spinale proximale de type I (ou amyotrophie spinale infantile de type I ou maladie de Werdnig-Hoffmann),
  • l'amyotrophie spinale proximale de type II (ou amyotrophie spinale infantile de type II),
  • l'amyotrophie spinale proximale de type III (ou maladie de Kugelberg-Welander),
  • l'amyotrophie spinale proximale de type IV.

 

 

En savoir + sur la prise en charge médicale

 

À quoi est-elle due ?

L'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 (SMA) est due à une anomalie génétique située dans le gène SMN1 qui est localisé sur le chromosome 5. Cette anomalie entraine l’absence de production de la protéine de survie des motoneurones SMN (pour Survival of motor neuron), ainsi qu’une dégénérescence des cellules nerveuses qui transmettent l'ordre de mouvement aux muscles, les motoneurones. Les muscles deviennent moins innervés, ils diminuent de volume (amyotrophie) et perdent de la force.

Chez toutes les personnes atteintes de SMA et chez 95% de la population générale, il existe en plus du gène SMN1 un autre gène, le gène SMN2, dont la séquence est quasiment identique à celle du gène SMN1. Cependant, le gène SNM2 seul ne suffit pas à produire suffisamment de protéine SMN.

Les pistes de thérapie génique ou de thérapie du gène à l’étude dans la SMA ciblent le gène SMN1 ou le gène SMN2, dans le but d’augmenter la production de protéine SMN.

 

En savoir + sur la recherche

 

La recherche dans l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 (SMA) est intense et féconde depuis plus de vingt ans. La France y a joué un rôle important, en particulier dans l'identification de l'anomalie en cause en 1995 par l'équipe de Judith Melki de l’hôpital Necker (Paris) et les premiers travaux de thérapie génique en 2009 par l'équipe de Martine Barkats de Généthon (Evry) et de l'Institut de Myologie (Paris).

À l’occasion du congrès Myology 2019, Laurent Servais a fait le point sur les traitements existant et à l’essai dans la SMA.

Quelques chiffres… 

  • 56 essais cliniques en cours ou en préparation dans l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (interrogation du 27 novembre 2020), dont
  • 5 essais en cours en France.
  • 242 articles publiés dans la littérature médicale et scientifique au cours de l'année 2019 d'après Pubmed (interrogation du 27 novembre 2020).


Des médicaments à l'essai

Différentes stratégies thérapeutiques sont à l'essai dans la SMA : la modification de SMN2, la thérapie génique, la protection des motoneurones...

Essais de thérapies innovantes en cours en France  :

 
L'oligonucléotide antisens Spinraza®

Le Spinraza® (nusinersen), développé par les laboratoires Ionis Pharmaceuticals et Biogen, cible le gène SMN2 pour lui faire fabriquer la protéine SMN manquante dans la SMA.

Après avoir obtenu une autorisation européenne de mise sur le marché en juin 2017, le Spinraza® peut être prescrit en France, au sein des consultations spécialisées Maladies neuromusculaires, et être remboursé pour les personnes atteintes de SMA de type I, II et III.

Si les résultats de l'essai ENDEAR et de l’essai CHERISH (sur lesquels est basée l'autorisation de mise sur le marché) ont montré une efficacité du Spinraza® sur les capacités motrices des nourrissons et enfants atteints de SMA (âgés de moins de 9 ans), d'autres essais cliniques sont encore en cours pour évaluer à long terme l’efficacité et la sécurité du produit dans la SMA.

De nombreuses équipes de cliniciens publient leur expérience en pratique clinique avec le Spinraza®, y compris chez des adultes.

Le produit de thérapie génique Zolgensma® 

Développé initialement par le laboratoire AveXis, qui a depuis été racheté par le laboratoire Novartis, le Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi) est un produit de thérapie génique qui consiste à remplacer le gène SMN1 défectueux par un gène SMN1 thérapeutique.

Les premiers travaux démontrant l'efficacité de la thérapie génique dans des modèles de souris atteintes de SMA remontent à 2009 par l'équipe de Martine Barkats (Généthon/Institut de Myologie). En mars 2018, Généthon a octroyé à AveXis une licence d’utilisation des brevets liés au produit AAV9-SMN ainsi que son administration in vivo dans le système nerveux central, par voie intrathécale ou intraveineuse.

Le Zolgensma® a obtenu une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » dans la SMA en Europe en mai 2020, pour les bébés et jeunes enfants pesant moins de 21 kg présentant une SMA de type I ou porteur d’une mutation bi-allélique du gène SMN1 et de 3 copies du gène SMN2 maximum. En France, il bénéficie d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte.

Les résultats de différents essais du Zolgensma® montrent que le produit de thérapie génique est bien toléré et qu’il entraine des bénéfices moteurs, rapides et durables dans la SMA. D'autres essais cliniques sont en cours pour évaluer le produit chez des patients atteints de SMA type I ou II ou des bébés asymptomatiques.

L'Evrysdi® (risdiplam)

L'Evrysdi® (risdiplam), développé par le laboratoire Roche et PTC Therapeutics en collaboration avec la SMA Foundation, est une petite molécule qui augmente la quantité de protéine SMN en corrigeant la maturation du gène SMN2.

Plusieurs essais internationaux sont actuellement en cours pour évaluer les effets de l'Evrysdi® : chez des personnes atteintes de SMA de type II ou III (essai SUNFISH), chez des nourrissons atteints de SMA de type I (essai FIREFISH), chez des patients âgés de 6 mois à 60 ans et ayant déjà été traités par Spinraza®, olésoxime ou Zolgensma® (Essai JEWELFISH), chez des nourrissons âgés de moins de 6 semaines, présymptomatiques (essai RAINBOWFISH).

En août 2020, une autorisation de mise sur le marché a été octroyé à l'Evrysdi® par les autorités réglementaires américaines (FDA pour Food and drug administration). En Europe, une demande d'autorisation de mise sur le marché a été déposée à l’Agence européenne du médicament (EMA). En attendant, en France, les patients atteints de SMA de type I ou II peuvent bénéficier d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative.

Un registre français dans la SMA

Le Registre SMA France a été mis en place début 2020 avec pour objectif de collecter les données de toutes les personnes atteintes d’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 en France.

Voir les Avancées dans l'amyotrophie pinale proximale liée à SMN1

Des congrès scientifiques

  • SMA Europe, qui rassemble plusieurs associations représentatives des personnes atteintes de SMA en Europe, dont l’AFM-Téléthon, organise tous les 2 ans un congrès scientifique international sur l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1. En février 2020, l’AFM-Téléthon a accueilli la deuxième édition du congrès scientifique international de SMA Europe, à Génocentre, à Evry.
  • Un second rendez-vous incontournable est organisé annuellement aux États-Unis par l’association nord-américaine Cure SMA. Compte tenu de la pandémie de Covid-19, la dernière édition s’est déroulée sous forme de vidéo-conférences du 10 au 12 juin 2020.
  • En mai 2019, un atelier international de travail organisé par l'ENMC a fait l'état des lieux du dépistage à la naissance de l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1
  • Les recherches et les avancées dans l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 sont régulièrement abordées lors des conférences internationales dans le domaine des maladies neuromusculaires comme le congrès annuel de la World Muscle Society ou le colloque Myology organisé tous les 4 ans par l’AFM-Téléthon.
  • En mai 2019, une journée d’informations organisée par l’AFM-Téléthon, à l’initiative du groupe d’intérêt SMA, a réuni à Évry plus de 200 personnes pour s’informer sur les nouveaux traitements et candidat-médicaments dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1.

 

Pour aller plus loin 

Il existe quatre formes d'amyotrophie spinale proximale lié au gène SMN1 (ou SMA). L’évolution de la SMA est différente d'une forme à l'autre de la maladie. Il est généralement admis que plus les symptômes apparaissent précocement, plus l'évolution de la maladie est sévère.

  • L'amyotrophie spinale proximale de type I (ou amyotrophie spinale infantile de type I ou maladie de Werdnig-Hoffmann) commence précocement, avant 3 mois et parfois même dès la naissance. Sans traitement de fond, l’enfant n’acquiert jamais la position assise de manière autonome.
  • L'amyotrophie spinale proximale de type II (ou amyotrophie spinale infantile de type II) a un début plus tardif, après 6 mois. L’enfant a été capable de se tenir assis seul mais, en l'absence de traitement, n'acquiert pas la marche.
  • Dans l'amyotrophie spinale proximale de type III (ou maladie de Kugelberg-Welander), les troubles commencent après 18 mois, généralement avant l’âge de 6 ans et évoluent lentement, sur de nombreuses années.
  • Dans l'amyotrophie spinale proximale de type IV, les symptômes débutent à l'âge adulte par des difficultés à la marche. L’évolution est généralement très lente, voire absente dans certains cas.

Au moment du diagnostic et dans les premiers temps de la prise en charge médicale, il est impossible pour les équipes médicales de prévoir précisément l'évolution de la maladie à long terme. Le pronostic initial est à confirmer devant l'évolution des capacités motrices de l'enfant, de l'adolescent ou de l'adulte.

Le Spinraza®, premier médicament disponible en France

Le Spinraza® (nusinersen) est le premier traitement à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché en Europe en 2017. Il est disponible en France pour les personnes atteintes d'amyotrophie spinale de type I, II et III.

La mise en place du traitement par le Spinraza® se fait au sein des consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires, permettant une prise en charge multidisciplinaire, globale et coordonnée. Le traitement peut être démarré une fois le diagnostic d’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 génétiquement confirmé.

Le Spinraza® est injecté par une aiguille insérée dans l'espace qui entoure la moelle épinière, au niveau du bas du dos (comme une ponction lombaire). Les médecins appellent ce mode d’administration la voie intrathécale. L’administration du Spinraza® se fait en milieu hospitalier : 4 injections les 2 premiers mois, puis une injection tous les 4 mois. 

Le Zolgensma®, prescrit sous ATU de cohorte en France

Le Zolgensma® (ou onasemnogene abeparvovec-xioi) est un médicament de thérapie génique qui bénéficie depuis mai 2020 en Europe d'une autorisation de mise sur le marché "conditionnelle" dans la SMA. Elle ne concerne que les bébés et jeunes enfants pesant moins de 21kg présentant une SMA de type 1 ou porteur d'une mutation bi-allélique du gène SMN1 et de 3 copies du gène SMN2 maximum.

En France, il peut être prescrit dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte.

Le Zolgensma® s'administre en une seule fois, lors d'une perfusion intraveineuse qui dure environ une heure. 

Le Zolgensma est réservé à l'usage hospitalier et sera prescrit après avis d'une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire au sein de la filière de soins Filnemus

L'Evrysdi®, disponible sous ATU nominative pour la SMA I et II en France

L'Evrysdi® (ou risdiplam) a obtenu une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis en août 2020. Il peut être administré dès l'âge de 2 mois et à tous les âges, dans la SMA de type I, II et III, quelle que soit l'évolution de la maladie.

En Europe, une demande d'autorisation de mise sur le marché a été déposée à l'Agence Européenne du Médicament (EMA) et est en cours d'examen. 

S'il n'est pas encore autorisé en Europe, l'Evrysdi® bénéficie en France d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative dans la SMA de type I et II, à la demande du médecin et après accord des autorités règlementaires.

Il s'agit d'une poudre à remettre en suspension que l'on prend par voie orale une fois par jour (à peu près à la même heure chaque jour). 

Une prise en charge pluridisciplinaire

Un suivi médical régulier empêche ou retarde la survenue de certaines conséquences de la faiblesse musculaire et améliore le confort de vie au quotidien.

  • La prise en charge orthopédique (kinésithérapie...) vise à limiter la fonte musculaire, à préserver la force musculaire et à entretenir la liberté des mouvements.
  • Un suivi respiratoire doit être mis en place précocement, dès le diagnostic connu. Lorsqu'il existe une atteinte des muscles respiratoires, celle-ci requiert une prise en charge spécifique.
  • En cas de troubles de la parole et/ou de difficultés à avaler, une rééducation spécifique par un orthophoniste limite la gêne qu'ils occasionnent.
  • La mise en route d’un traitement innovant ne doit pas faire suspendre cette prise en charge pluridisciplinaire. Celle-ci est adaptée au cas par cas à l’évolution des capacités fonctionnelles motrices et respiratoires des personnes qu’elles soient ou non sous traitement.
La carte d’urgence Amyotrophie spinale infantile, mise en place par la filière FILNEMUS depuis juillet 2018, présente les recommandations importantes pour la sécurité et la prise en charge médicale d’urgence de la personne atteinte de SMA de type I ou de type II.

Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Zoom sur... l'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1

Ce document présente une information générale, scientifique, médicale, psychologique et sociale sur l'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 : Est-elle fréquente ? Comment évolue-t-elle ? Comment se transmet-elle ? Quelle prise en charge médicale ? Où consulter ? Quand ? Quelles démarches administratives ?...

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Pour aller plus loin

Publié le : 01/12/2020

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien