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Amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1

Une maladie rare d'origine génétique qui touche le motoneurone pour laquelle un premier traitement est disponible.

Elle entraîne une faiblesse musculaire plus ou moins importante selon l'âge d'apparition de la maladie, à la naissance, dans l'enfance ou à l'âge adulte.

Les premiers symptômes de l'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 (ou SMA) sont la faiblesse musculaire qui retentit sur les capacités motrices et respiratoires. Ils peuvent apparaitre dès la naissance ou dans les tout premiers mois de vie, dans la petite enfance, plus rarement à l’adolescence voire à l’âge adulte.

En fonction de l'âge d'apparition de ces premiers symptômes, les médecins distinguent 4 types différents d'amyotrophie spinale proximale :

  • l'amyotrophie spinale proximale de type I (ou amyotrophie spinale infantile de type I ou maladie de Werdnig-Hoffmann),
  • l'amyotrophie spinale proximale de type II (ou amyotrophie spinale infantile de type II),
  • l'amyotrophie spinale proximale de type III (ou maladie de Kugelberg-Welander),
  • l'amyotrophie spinale proximale de type IV.

Un premier traitement disponible, en cours de commercialisation

Le nusinersen (ou Spinraza)  est le premier traitement à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché pour l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 en Europe et aux États-Unis.

En France, les démarches pour sa commercialisation sont en cours. En attendant, le Spinraza est prescrit et remboursé dans le cadre du dispositif « post ATU », depuis la fin août 2017.

L'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 peut aussi être appelée amyotrophie spinale infantile (ASI), amyotrophie spinale 5q, maladie de la corne antérieure de la moelle épinière, maladie du motoneurone, amyotrophie spinale antérieure (ASA), ou, plus fréquemment, SMA (pour spinal muscular atrophy).

L’amyotrophie spinale  proximale liée au gène SMN1 est une maladie rare. On estime entre 80 et 100 le nombre d’enfants atteints de SMA qui naîtraient chaque année en France.

À quoi est-elle due ?

L'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 est due à une anomalie génétique située dans le gène SMN1 sur le chromosome 5. Cette anomalie entraine l’absence de production de la protéine de survie des motoneurones (SMN pour Survival of motor neuron) ainsi qu’une dégénérescence des cellules nerveuses qui transmettent l'ordre de mouvement aux muscles, les motoneurones. Les muscles sont moins innervés, ils diminuent de volume (amyotrophie) et manquent de force.

À noter qu’il existe chez toutes les personnes atteintes de SMA et chez 95% de la population générale, en plus du gène SMN1, un autre gène, le gène SMN2, dont la séquence est quasiment identique à celle du gène SMN1. Cependant, le gène SNM2 ne suffit pas à produire suffisamment de protéine SMN.

Les pistes de thérapie du gène à l’étude dans l’amyotrophie spinale infantile ciblent les gènes SMN1 ou SMN2, dans le but d’augmenter la production de protéine SMN.

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Où en est la recherche ?

La recherche dans l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 est intense et très féconde depuis une vingtaine d’années. Cette thématique spécifique est animée au niveau international à travers un consortium de chercheurs et de médecins collaborant de manière très active et au sein duquel la France a joué un rôle important, en particulier dans l'identification de l'anomalie en cause par l'équipe de Judith Melki de l’Hôpital Necker (Paris) en 1995.

Quelques chiffres… 

 

Des congrès scientifiques

Ces chercheurs et/ou médecins spécialistes se réunissent à intervalles plus ou moins réguliers, le plus souvent lors de rencontres scientifiques organisés à leur intention par le Centre Européen pour les maladies neuromusculaires (ENMC) basé en Hollande ou par le réseau européen TREAT-NMD.

Les recherches et avancées dans l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 sont régulièrement abordées lors des conférences internationales dans le domaine des maladies neuromusculaires : le colloque "Myology" organisé tous les 4 par l’AFM-Téléthon, le congrès annuel de la World Muscle Society

Lors du symposium organisé par le laboratoire Avexis à l'occasion du 22ème congrès de la Worl Muscle Society (octobre 2017, Saint-Malo), Jerry Mendell, pionner sur les essais de thérapie génique, a montré des vidéos spectaculaires des bébés traités participant à l'essai de thérapie génique de l'AVXS-101 dans la SMA.

Au niveau international, un rendez-vous incontournable est organisé annuellement aux États-Unis par l’association nord-américaine Cure SMA. La dernière édition s’est déroulée aux États-Unis en juin 2017.

En janvier 2018, le premier congrès scientifique international organisé par SMA-Europe, un regroupement d’associations de malades impliquées dans l’amyotrophie spinale proximale a réuni plus de 450 participants.

Des essais cliniques

Différentes pistes thérapeutiques sont à l'essai dans la SMA : la thérapie génique, la modification de SMN2, la protection des motoneurones...

L'oligonucléotide anti-sens nusinersen (Spinraza)

Ce produit, développé par les laboratoires Ionis Pharmaceuticals et Biogen, cible le gène SMN2 pour lui faire fabriquer la protéine SMN, qui est manquante dans la SMA. Suite à l'autorisation européenne de mise sur le marché obtenue en juin 2017, le nusinersen (Spinraza) peut temporairement être prescrit et remboursé en France, dans le cadre du dispositif « post ATU », depuis la fin août 2017. 

Si les résultats de l'essai ENDEAR et de l’essai CHERISH (sur lesquels est basée l'autorisation de mise sur le marché) ont montré une efficacité du Spinraza sur les capacités motrices, des essais cliniques sont encore en cours pour évaluer à long terme l’efficacité et la sécurité du nusinersen dans l'amyotrophie spinale proximale liée à SMN1.

La thérapie génique AVXS-101

La thérapie génique consiste à remplacer le gène SMN1 défectueux par un gène SMN1 thérapeutique. Deux essais de thérapie génique chez des nourrissons atteints d’amyotrophie spinale infantile de type I sont menés aux États-Unis.

Le premier essai de thérapie génique a démarré en 2014. En mars 2017, Avexis, qui développe le produit de thérapie génique AVXS-101 a annoncé des résultats préliminaires positifs, confirmé lors de la publication des résultats de l'essai en novembre 2017 : le candidat-médicament a été bien toléré et une amélioration de la fonction motrice a été observée.

Depuis fin 2017, deux nouveaux essais de thérapie génique avec le produit AVXS-101 ont commencé en septembre 2017 aux États-Unis (essais STR1VE et STRONG).

L'AVXS-101 a obtenu a obtenu le statut de thérapie innovante ("Breakthrough Therapy Designation") de la part des autorités de santé américaines (Food and Drug Administration ou FDA). Cela permettra à la société Avexis d'accélérer le processus d’autorisation de mise sur le marché du traitement, si son efficacité se confirme lors des essais cliniques.

Le composé RO7034067 (ou RG7916)

Le RO7034067 (ou RG7916), développé par le laboratoire Roche en partenariat avec PTC Therapeutics et la SMA foundation, augmente la quantité de protéine SMN fabriquée à partir du gène SMN2.

En septembre 2016, le laboratoire Roche a annoncé que le produit avait été bien toléré dans un essai de phase I chez des volontaires sains âgés de 18 à 45 ans. Fort de ces résultats, le laboratoire Roche a décidé de poursuivre le développement de ce candidat-médicament.

Trois essais internationaux sont actuellement en cours pour évaluer la sécurité d’utilisation, la tolérance, le devenir dans l'organisme (pharmacocinétique) et l’efficacité du RO7034067 chez des personnes atteintes de SMA de type II ou III (essai SUNFISH et JEWELFISH) et chez des nourrissons atteints de SMA de type I (essai FIREFISH).

Des résultats préliminaires de l’essai SUNFISH, annoncés en juin 2017 (à la conférence Cure SMA) ont confirmé que le candidat-médicament est bien toléré. L'essai continue afin d'évaluer son efficacité sur une durée de 2 ans.

L'olésoxime

Une autre approche consiste à protéger le motoneurone de la dégénérescence. Dans cet objectif, en 1999, la société Trophos a développé une molécule prometteuse, l'olésoxime. En 2014, les résultats d'un essai international ont mis en évidence l’effet neuro-protecteur de l’olésoxime.

Le laboratoire Roche a racheté Trophos pour poursuivre le développement de l’olésoxime. Mais en mai 2018, Roche a annoncé sa décision d’arrêter le développement de l’Olésoxime suite à des résultats négatifs à 18 mois de l'étude OLEOS et parce que le contexte thérapeutique dans la SMA a radicalement changé ces deux dernières années.

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Les essais en cours en France

  • L'essai SHINE évalue les effets du nusinersen (ou Spinraza) à long terme chez 274 enfants atteints d'amyotrophie spinale proximale ayant participé aux essais CHERISH et ENDEAR.
  • L'essai SUNFISH évalue le RO7034067 (ou RG7916) chez 186 personnes atteintes de SMA de type II ou III, âgés de 2 à 25 ans et l'essai FIREFISH évalue le RO7034067 chez 48 personnes atteintes de SMA de type 1, âgées de 1 à 7 mois.
  • NatHis SMA étudie l’histoire naturelle de la maladie chez des personnes atteintes de SMA de type II et III, âgées de 2 à 30 ans.

Il existe quatre formes d'amyotrophie spinale proximale lié au gène SMN1 (ou SMA). L’évolution de la SMA est différente d'une forme à l'autre de la maladie. Il est généralement admis que plus les symptômes apparaissent précocement (dès la naissance ou dans les tout premiers mois de vie), plus l'évolution de la maladie est sévère.

  • L'amyotrophie spinale proximale de type I (ou amyotrophie spinale infantile de type I ou maladie de Werdnig-Hoffmann) commence précocement, avant 3 mois et parfois même dès la naissance. L’enfant n’acquiert jamais la position assise de manière autonome. Lorsque la faiblesse musculaire se manifeste dès la naissance, en particulier s'il existe des difficultés pour respirer, téter et avaler, l'espérance de vie peut être très limitée. La majorité de ces enfants ne survivent pas au-delà de deux ans. La prise en charge médical améliore le bien-être de ces enfants.
  • L'amyotrophie spinale proximale de type II (ou amyotrophie spinale infantile de type II) a un début plus tardif, après 6 mois. L’enfant a été capable de se tenir assis seul mais n'acquiert pas la marche. Une prise en charge médicale précoce et adaptée permet d'améliorer le confort et la durée de vie de ces enfants, y compris à l'âge adulte, et d'avoir une espérance de vie proche de la normale.
  • Dans l'amyotrophie spinale proximale de type III (ou maladie de Kugelberg-Welander) les troubles commencent après 18 mois, généralement avant l’âge de 6 ans et évoluent lentement, sur de nombreuses années. Un suivi médical régulier est nécessaire tout au long de la vie.
  • Dans l'amyotrophie spinale proximale de type IV, les symptômes débutent à l'âge adulte par des difficultés à la marche. L’évolution est généralement très lente, voire nulle dans certains cas.

Au moment du diagnostic et dans les premiers temps de la prise en charge médicale, il est impossible pour les équipes médicales de prévoir précisément l'évolution de la maladie à long terme. Le pronostic initial est à confirmer devant l'évolution des capacités motrices de l'enfant, de l'adolescent ou de l'adulte.

Le Spinraza (ou nusinersen), premier traitement disponible dans l’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1

Le Spinraza est une molécule développée très récemment, évalué chez l’Homme depuis 2011. En France, bien que le traitement soit déjà disponible pour les personnes atteintes de SMA, les démarches pour sa commercialisation sont encore en cours.

La mise en place du traitement par le Spinraza se fait au sein des consultations spécialisées dans les maladies neuromusculaires, permettant une prise en charge multidisciplinaire, globale et coordonnée. Le traitement peut être démarré une fois le diagnostic d’amyotrophie spinale proximale liée à SMN1 génétiquement confirmé.

Le Spinraza est injecté le plus proche possible des cellules nerveuses, par une aiguille insérée dans l'espace qui entoure la moelle épinière, au niveau du bas du dos (ponction lombaire). Les médecins appellent ce mode d’administration la voie intrathécale. L’administration du Spinraza se fait en milieu hospitalier : 4 injections les 2 premiers mois puis une injection tous les 4 mois.

Les premiers essais ont montré que le nusinersen (Spinraza) améliorait les capacités motrices des enfants atteints d’amyotrophie spinale proximale de type I et II. Il n’est pas encore possible de savoir comment évoluera la maladie au fil des années chez les personnes traitées.
Il n’y a pas encore suffisamment de données pour conclure sur l’efficacité du Spinraza dans l’amyotrophie spinale de type III et IV.
C’est pourquoi des essais cliniques sont encore en cours. Les conditions de prescription du Spinraza pourront être modifiées au fur et à mesure de nouveaux résultats.

Une prise en charge pluridisciplinaire

Un suivi médical régulier empêche ou retarde la survenue de certaines conséquences de la faiblesse musculaire. Cette prise en charge, adaptée aux capacités physiques et à l'âge de la personne, améliore le confort de vie au quotidien.

  • La prise en charge orthopédique (kinésithérapie...) vise à limiter la fonte musculaire, à préserver la force musculaire et à entretenir la liberté des mouvements.
  • Un suivi respiratoire doit être mis en place précocement, dès le diagnostic connu. Lorsqu'il existe une atteinte des muscles respiratoires, celle-ci requiert une prise en charge spécifique.
  • En cas de troubles de la parole et/ou de difficultés à avaler, une rééducation spécifique par un orthophoniste limite la gêne qu'ils occasionnent.
  • Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Un réseau de consultations expert

La prise en charge d'une amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 se conçoit au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires, avec les compétences d’un neurologue ou d’un myologue, d’un médecin de rééducation (MPR), d’un généticien, d’un kinésithérapeute, d’un ergothérapeute, d’un pneumologue et d’un psychologue.

Carte de soins et d'urgence Maladies neuromusculaires

Le port et la présentation de sa Carte de soins et d'urgence Maladies neuromusculaires aux professionnels médicaux, spécialistes ou non de ces maladies, favorisent la coordination des soins. Cela permet surtout d'éviter des erreurs liées à la méconnaissance des spécificités des maladies neuromusculaires, notamment en situation d'urgence. Les médicaments contre-indiqués et les préconisations pour l'anesthésie locale ou générale figurent aussi sur cette carte. Il est recommandé de l'avoir toujours sur soi.

C'est le médecin de la consultation spécialisée qui vous remet la Carte de soins et d’urgence Maladies neuromusculaires sur laquelle figure des informations importantes et actualisées sur votre état de santé. Veillez à la faire mettre à jour régulièrement par le médecin.

Zoom sur... l'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1

Ce document présente une information générale, scientifique, médicale, psychologique et sociale sur l'amyotrophie spinale proximale liée au gène SMN1 : Est-elle fréquente ? Comment évolue-t-elle ? Comment se transmet-elle ? Quelle prise en charge médicale ? Où consulter ? Quand ? Quelles démarches administratives ?...

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Le site de l'AFM-Téléthon

L'AFM-Téléthon publie régulièrement des articles sur les dernières publications scientifiques ou médicales, sur les travaux de recherches présentés lors de colloques internationaux, sur les essais en cours... En consultant régulièrement les "Actualités" en bas de cette page, vous resterez informé. Vous pouvez aussi vous abonner au flux RSS "Maladie"du site internet de l'AFM-Téléthon.

Le blog du Groupe d'intérêt AFM-Téléthon Amyotrophies Spinales (SMA)

Le blog du Groupe d'intérêt AFM-Téléthon Amyotrophies Spinales (SMA) vous tient informé sur les actualités dans les amyotrophies spinales et les activités du groupe.

http://amyotrophies-spinales.blogs.afm-telethon.fr/

Les Repères Savoir & Comprendre de l'AFM-Téléthon

Les Repères Savoir & Comprendre sont des documents sur des sujets scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux ou techniques liés aux maladies neuromusculaires, publiés par l'AFM-Téléthon et destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles. Ils sont en téléchargement sur le site internet de l'AFM-Téléthon.

Myobase

Myobase est un portail documentaire spécialisé dans le domaine des maladies neuromusculaires publié par l’AFM-Téléthon.
Chaque document enregistré dans la base est caractérisé et décrit par une notice grâce à des concepts-clés (descripteurs), ainsi que le titre, la date de publication, les auteurs et, pour certains, un résumé. Certaines publications, libres de droit, sont accessibles en texte intégral.
Myobase donne un accès libre à 75 % des 53 000 notices bibliographiques du fonds documentaire collecté depuis 1990.

www.myobase.org/

Association ECLAS, Ensemble Contre L’Amyotrophie Spinale de type I

Cette association s'adresse plus spécifiquement aux familles confrontées à l’amyotrophie spinale infantile de type I. Elle fournit aux familles et aux soignants des conseils et des solutions pratiques pour s'occuper au quotidien d'un bébé atteint de SMA de type I, des jeux et des activités à faire, afin d'améliorer autant que possible le confort et l’épanouissement des enfants atteints de SMA d'amyotrophie spinale infantile de type I.

http://www.eclas.fr/

Tous à l'école

Destiné aux enseignants, ce site apporte des informations générales sur de nombreuses maladies pour expliquer les conséquences possibles d'une maladie ou d'un handicap sur les apprentissages et proposer des pistes pour aider les enseignants dans leurs démarches pédagogiques et faciliter la scolarité des élèves atteints d'une maladie chronique.

http://www.tousalecole.fr/

Il existe une page spécifique d’information sur l'amyotrophie spinale proximale.

S'informer sur les maladies rares

Orphanet est le site de référence sur les maladies rares et les médicaments orphelins. Il s'adresse à la fois aux malades, à leur entourage et aux professionnels de santé. Son but est de contribuer à améliorer le diagnostic, la prise en charge et le traitement des maladies rares. Il propose, entre autre, une encyclopédie des maladies rares, un inventaire des médicaments orphelins,  un répertoire des consultations expertes ou des laboratoires de diagnostic en France...

www.orphanet.fr

Orphanet a publié un document tout public sur la SMA, pour son Encyclopédie Orphanet grand public.

Expliquer les soins à un enfant

Sparadrap est une association qui aide les familles et les professionnels quand un enfant est malade ou hospitalisé. Le site internet de l'association s'adresse à la fois aux enfants, aux parents et aux professionnels de santé et propose des documents spécifiques à chaque situation.

www.sparadrap.org

Filnemus, la filière de santé pour les maladies neuromusculaires

La filière neuromusculaire Filnemus anime et coordonne les actions entre les acteurs impliqués dans la prise en charge des maladies neuromusculaires. Elle regroupe les centres de référence et de compétence "Maladies neuromusculaires", les structures de soins travaillant avec ces centres, des laboratoires et plateformes de diagnostic, des professionnels et structures des secteurs social et médicosocial, des équipes de recherche fondamentale, clinique et translationnelle, des associations de malades...

http://www.filnemus.fr

Suivre l'actualité des amyotrophies spinales dans le monde

Plusieurs associations de malades dans le monde s'intéressent aux amyotrophies spinales. Leurs sites internet présentent de l'information sur la maladie, les traitements ainsi que sur les essais et les recherches en cours.  

www.sma-europe.eu/ : SMA Europe est un réseau réunissant plusieurs associations européennes, dont l'AFM-Téléthon (site en anglais).
www.curesma.org/ : Site internet de l'association américaine Cure SMA (en anglais)
www.smafoundation.org : Site internet de l'association américaine SMA Foundation (en anglais)

Connaître les essais cliniques en cours dans le monde

Ce site internet (en anglais) répertorie un grand nombre d'essais cliniques dans le monde. Il dépend du National Institutes of Health (NIH), institution gouvernementale des États-Unis en charge de la recherche médicale et biomédicale (l'équivalent de l'Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale - en France).

www.clinicaltrials.gov

Publié le : 30/05/2018

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien