Glycogénose musculaire

Les glycogénoses musculaires sont des maladies musculaires rares d’origine génétique qui se traduisent par une accumulation anormale d’une forme de réserve d’énergie appelée glycogène.

Le glycogène dans les glycogénoses musculaires
• Habituellement, les sucres (glucides) que nous mangeons et que nous n'utilisons pas tout de suite sont stockés dans les cellules sous forme de glycogène.
• Lors de l'exercice physique, le glycogène est transformé en énergie (ATP) utilisable par les muscles, grâce à une série de réactions biochimiques qui font intervenir plusieurs enzymes (déstockage). Une partie du glycogène est aussi régulièrement recyclée grâce à d'autres réactions chimiques.
• Si l’une de ces réactions ne se fait pas ou se fait mal, le glycogène s'accumule dans les cellules sans pouvoir être utilisé ou recyclé. C'est ce qui se passe dans les glycogénoses musculaires, où son accumulation perturbe le fonctionnement de différents organes (muscles, foie, cœur, cerveau...).

Les glycogénoses musculaires se manifestent très différemment d'une forme à l'autre. Elles entrainent fréquemment une intolérance à l'effort, des douleurs musculaires (myalgies) ou des crampes. Les symptômes se déclenchent lors de l’exercice physique.

Le foie et le muscle sont les organes les plus souvent atteints car ils présentent des réserves importantes en glycogène.

Il existe plusieurs types de glycogénoses musculaires :

• le déficit en glycogène synthase musculaire (glycogénose de type 0)
• la maladie de Pompe (glycogénose de type II)
• la maladie de Cori ou maladie de Forbes (glycogénose de type III)
• la maladie d'Andersen (glycogénose de type IV)
• la maladie de Mc Ardle (glycogénose de type V)
• la maladie de Tarui (glycogénose de type VII)
• le déficit en phosphorylase kinase (glycogénose de type IX)
• la maladie de Di Mauro (glycogénose de type X)
• le déficit en bêta-énolase musculaire (glycogénose de type XIII)
• le déficit en phosphoglucomutase (glycogénose de type XIV)
• le déficit en glycogénine-1 (glycogénose de type XV)

Leur grande rareté retarde souvent le diagnostic et donc la prise en charge, en particulier lorsque la maladie commence à se manifester à l’âge adulte.

Les formes néonatales se caractérisent le plus souvent par une baisse du tonus musculaire (ou hypotonie généralisée). Sans traitement précoce, l'évolution est rapide et fatale.

Les formes plus tardives évoluent lentement. Certaines personnes développent une faiblesse musculaire permanente, notamment dans les muscles des épaules, des hanches, des bras et des jambes.

Le diagnostic précoce permet de mettre en route une prise en charge adaptée, idéalement dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.

À l’exception de la maladie de Pompe (ou glycogénose de type II) où un traitement visant à fournir l’enzyme manquante (enzymothérapie substitutive) est disponible depuis quelques années, aucun traitement spécifique n'est disponible actuellement dans les glycogénoses musculaires.

Limiter les efforts intenses, aménager des temps de repos, adapter son régime alimentaire selon des critères précis et éviter les épisodes d’hypoglycémie permettent de mieux vivre au quotidien.

Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Des protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS) ont été publiés par la Haute Autorité de Santé pour :
- la maladie de Pompe 
- la glycogénose de type III
- la maladie de Mc Ardle 

Toutes les glycogénoses musculaires sont des maladies d’origine génétique : elles sont dues à des anomalies de l'ADN qui constitue certains gènes. Ces gènes codent des enzymes impliquées dans l’utilisation ou le recyclage du glycogène.

La recherche dans les glycogénoses en chiffres
• 27 essais et études cliniques en cours ou en préparation dans les glycogénoses répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (interrogation du 27 novembre 2024).
• 191 articles sur les glycogénoses musculaires publiés dans la littérature médicale et scientifique au cours de l'année 2023 et au moins 160 en 2024  (d'après Pubmed, interrogation du 27 novembre 2024).

Des pistes thérapeutiques

Les approches thérapeutiques en cours de développement ciblent les gènes codant l’enzyme défectueuse grâce à la thérapie génique ou à des micro-ARN, cherchent à améliorer l’efficacité de l’enzymothérapie, atténuent le retentissement de la maladie avec des exosquelettes…

Améliorer l’enzymothérapie dans la glycogénose de type II

 Si l’enzymothérapie de substitution est utilisée depuis presque 20 ans d’année comme traitement de la maladie de Pompe, plusieurs sociétés pharmaceutiques s’efforcent d’en améliorer l’efficacité. 

La thérapie génique dans la glycogénose de type II et de type III

Plusieurs produits de thérapie génique sont à l'essai dans la maladie de Pompe, dont l'AT845 évalué lors de l'essai de phase 1-2 FORTIS qui semble le plus avancé. Trois des quatre premiers participants ayant reçu le candidat-médicament ont pu arrêter l'enzymothérapie et sont restés stables au niveau de leur force musculaire et leur capacité respiratoire.  

La thérapie génique est aussi à l’étude dans la  glycogénose de type III. Une première approche reposait sur l’utilisation d’un ARN messager codant l’enzyme débranchante du glycogène (GDE) encapsulé dans une nanoparticule lipidique. Après un essai de phase 1-2 auprès de 8 malades qui a pourtant montré la bonne tolérance du produit de thérapie génique, la société Ultragenyx a décidé d’arrêter le développement de l’UX053 pour se concentrer sur d’autres produits plus avancés, notamment un candidat-médicament dans la glycogénose de type I. 

Généthon a mis au point une nouvelle approches thérapeutique qui apporte le gène GDE dans un vecteur viral AAV. Administré à des souris ou des rats atteints de glycogénose de type III, le produit de thérapie génique améliore leurs fonctions musculaire et cardiaque. 

Deux pistes thérapeutiques pour les myopathies à polyglucosan

• Le 114DG11 améliore la santé d’une souris modèle de myopathie à polyglucosan liée à un déficit en enzyme débranchante.
• Un microARN artificiel ciblant la glycogène synthase diminue considérablement les dépôts de glycogène anormal (inclusions à polyglucosan) et les signes d’inflammation du tissu nerveux d’une souris modèle de glycogénose par déficit en enzyme branchante.

Des entrepôts de données 

Avec les progrès de la génétique, les chercheurs connaissent désormais beaucoup mieux les bases génétiques des glycogénoses musculaires. Cependant, les mécanismes en jeu dans l'apparition de certains symptômes (crampe musculaire aiguë, faiblesse musculaire chronique) sont moins bien identifiés.

Afin de mieux connaître ces maladies, chercheurs et médecins mettent en place des registres. Ces entrepôts de données permettent de recueillir les informations médicales concernant des personnes atteintes d’une même maladie. Leur objectif est de faire progresser les connaissances, d’améliorer le diagnostic et les traitements et de faciliter le recrutement de patients pour les essais cliniques.

• Le registre français de la maladie de Pompe (glycogénose de type II) a été créé en 2004, sous la responsabilité scientifique du Pr Pascal Laforêt (Hôpital Raymond Poincaré, Garches) et avec le soutien de l’AFM-Téléthon. En novembre 2024, ce registre recensait les données de 337 personnes.

• Une base de données Glycogénose de type III (maladie de Forbes ou de Cori) est née en 2014 d'une collaboration entre un Centre de référence Maladies neuromusculaires (Institut de Myologie, Paris) et un Centre de référence Maladies héréditaires du métabolisme hépatique (Hôpital Béclère, Clamart). L'objectif est d'inclure 150 participants. 

• Un registre international Glycogénose de type V (maladie de McArdle) et autres glycogénoses musculaires avec intolérance à l'effort (hors maladie de Pompe) a été créé en 2013. Nommé EUROMAC registry, ce projet regroupe des données provenant de dix pays européens dont la France et des États-Unis. En novembre 2020, cette base de données recensait 282 patients dont 269 atteints de maladie de McArdle.