FSH : l’utilisation de « leurres » pour piéger DUX4 fonctionne in vitro et in vivo !
L’équipe de J. Dumonceaux étudie différentes approches pour cibler DUX4 dans la FSH : si l’une d’entre elle ne s’avère pour le moment pas concluante, une autre est en revanche prometteuse !
Dans la myopathie facio-scapulo-humérale (FSH), le gène DUX4 est anormalement exprimé dans le muscle des personnes qui en sont atteintes. La protéine DUX4, produite alors de façon aberrante, est toxique : en activant anormalement d’autres gènes, elle entraîne la destruction des cellules musculaires.
Depuis plusieurs années, l’équipe de J. Dumonceaux, à Londres, s’attache notamment à trouver des stratégies thérapeutiques pour inhiber ou piéger DUX4 à toutes les étapes de sa production, au niveau de l’ADN ou de l’ARN messager comme au niveau de la protéine.
Dans un premier article publié en octobre 2020, cette équipe rapporte la mise au point pour la première fois de « leurres » qui vont piéger la protéine DUX4 dans les cellules musculaires. Elle a ainsi montré aussi bien in vitro (dans des myotubes atteints de FSH) qu’in vivo (dans des souris modèles de FSH) que ces leurres sont capables non seulement de « piéger » DUX4 mais aussi de diminuer l’expression anormale des gènes activés par DUX4. En limitant ainsi le rôle toxique de DUX4, cette nouvelle piste, très prometteuse, pourrait limiter la destruction des cellules musculaires.
Interview de Julie Dumonceaux expliquant ses travaux consistant à piéger la protéine DUX4.
Cette même équipe a aussi cherché à inhiber l’expression du gène DUX4 en utilisant une approche d’édition du génome. Elle a utilisé des nucléases ou encore le système CRISPR/Cas9 ciblant un élément clé du gène DUX4 (son signal de polyadénylation) dans des cultures de cellules atteintes de FSH. Les résultats publiés en décembre 2020 ne se sont pas avérés concluants : aucune des deux techniques n’est parvenue à empêcher la production de l’ARN messager de DUX4.
Source
A Deoxyribonucleic Acid Decoy Trapping DUX4 for the Treatment of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy
V Mariot, RJoubert, ACMarsollier et al.
Mol Ther Nucleic Acids. 2020 (Oct).22:1191-1199.
Gene Editing Targeting the DUX4 Polyadenylation Signal: A Therapy for FSHD?
R Joubert, V Mariot, M Charpentier et al.
J Pers Med. 2020 (Dec).11(1):E7.