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Myopathie facio-scapulo-humérale

Une maladie rare d'origine génétique qui touche le muscle

Elle se manifeste par une faiblesse musculaire qui touche les muscles du visage, des épaules et des bras et apparait à l’adolescence ou l’âge adulte.

La myopathie facio-scapulo-humérale (ou FSH) est une maladie musculaire génétiquement déterminée. Les mécanismes en cause sont particulièrement complexes et ne sont pas tous encore identifiés. En l’absence d’un traitement pour guérir la FSH, la prise en charge améliore les symptômes de la maladie (faiblesse musculaire, difficultés à la marche et chutes, fatigue…).

Qu'est-ce que la myopathie facio-scapulo-humérale ?

La myopathie facio-scapulo-humérale (ou FSH) est une maladie des muscles : une myopathie. Les muscles du visage (facio), de l’épaule (scapulo) et du bras (humérale) sont les plus souvent atteints, en général de manière asymétrique.

La myopathie facio-scapulo-humérale est aussi appelée dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, maladie de Landouzy-Dejerine, facio-scapulo-humeral muscular dystrophy (FSHD), ou FSH, en abrégé.

Elle touche 5 à 7 personnes sur 100 000, soit environ 3 000 à 4 500 personnes atteintes en France.

 

En savoir + sur la prise en charge médicale

 

À quoi est-elle due ?

La myopathie facio-scapulo-humérale est due à une modification de la structure d'une petite région du chromosome 4, la région D4Z4.

La chromatine

Les chromosomes sont constitués d'ADN qui s'enroule autour de protéines, les histones. C'est ce qu'on appelle la chromatine.

Habituellement, la chromatine de la région D4Z4 est compactée. Les gènes situés dans cette région où la chromatine est condensée, ne peuvent pas être utilisés par la cellule.

Dans la FSH, la chromatine de la région D4Z4 est décompactée, ce qui rend accessible le gène DUX4 : la cellule musculaire fabrique alors, et de façon inappropriée, la protéine DUX4.

 

  • Dans la plupart des cas, la décompaction ou relaxation de la chromatine de la région D4Z4 est due à une anomalie génétique au niveau de la région D4Z4 elle-même (qui est plus courte dans la FSH) sur le chromosome 4. Cette forme de la maladie est appelée FSH1.
  • Dans 5% des cas, les anomalies génétiques responsables de la relaxation de la chromatine dans la région D4Z4 sont situées sur le chromosome 18, au niveau du gène SMCHD1,  plus rarement, sur le chromosome 20, au niveau du gène DNMT3B ou sur le chromosome 1 au niveau du gène LRIF1Cette forme de la maladie est appelée FSH2.
  • Dans la FSH1 et la FSH2, le gène DUX4 est anormalement exprimé dans le muscle des personnes atteinte de la maladie.
  • Les deux formes de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, FSH1 et FSH2, se manifestent de façon très similaire avec des différence au niveau de leur cause génétique.

La fabrication anormale de la protéine DUX4 entraine une série de réactions dans les cellules musculaires à l’origine des manifestations de la FSH. D'autres facteurs, pas encore identifiés, pourraient aussi intervenir dans l'apparition de la maladie.

 

En savoir + sur la recherche

Où en est la recherche ?

La recherche dans la myopathie facio-scapulo-humérale (FSH) est très active à la fois pour mieux comprendre les mécanismes génétiques en cause dans la maladie et pour explorer des pistes thérapeutiques.

L'approche par oligonucléotide antisens afin de diminuer la quantité de DUX4, anormalement augmentée dans la FSH1 et la FSH2, a obtenu de premiers résultats prometteurs.

Quelques chiffres… 

  • 13 essais cliniques en cours ou en préparation dans la dystrophie musculaire FSH répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (interrogation du 18 juin 2021), dont
  • 4 essais en cours en France
  • 119 articles publiés dans la littérature médicale et scientifique au cours de l'année 2020 d'après Pubmed (interrogation du 18 juin 2021).

 

Des essais et études cliniques en cours en France dans la FSH

  • l'Observatoire national français des patients atteints de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (Observatoire DMFSH) est une base de données, soutenue financièrement par l'AFM-Téléthon, dont l'objectif est de rassembler des informations génétiques et cliniques d'un maximum de personnes atteintes de FSH. Il permettra d’améliorer les connaissances sur la maladie, d’accélérer la mise au point de médicaments et d’identifier plus rapidement les personnes susceptibles de participer à une étude ou un essai clinique. En juillet 2020, 887 patients y sont inclus;
  • un essai du losmapimod, appelé ReDUX4 de phase II évalue son efficacité et sa sécurité d’utilisation, contre placebo, chez 80 personnes atteintes de FSH de type 1, âgées de 18 à 65 ans. Cet essai international se déroule dans quatre pays, dont la France et fait suite à des premiers résultats positifs obtenus dans la FSH1 et chez des volontaires sains. Ses résultats sont en attente de publication. Sa phase d’extension en ouvert, d’une durée de 5 ans, a débuté en février 2020;
  • un essai en ouvert d’une supplémentation en antioxydants pendant 6 ans se déroule au CHU de Montpellier ;
  • l'étude d’histoire naturelle ReSOLVE-France, soutenue financièrement par l'AFM-Téléthon, vise à accélérer le développement d’essais cliniques grâce au suivi (clinique, IRM...) pendant 18 mois de 30 personnes atteintes de FSH1 âgées de 18 à 75 ans;
  • l'étude CV4Diagnosis porte sur le développement d'outils d'analyse automatisée (vidéo)  pour détecter et suivre l'atteinte des muscles du visage;
  • un essai de phase III, soutenu financièrement par l'AFM-Téléthon, a pour objectif d'évaluer l'efficacité sur la fonction et la régénération musculaires de la pratique d'un entraînement physique à domicile, pendant 24 mois, chez un maximum de 30 personnes atteintes de FSH, âgées d’au moins 18 ans.

Comment la recherche est-elle organisée ?

La recherche dans la myopathie facio-scapulo-humérale (FSH) implique un grand nombre d’équipes au niveau mondial. Les grands congrès internationaux consacrés aux maladies neuromusculaires permettent aux chercheurs impliqués d'échanger sur l'avancement de leurs projets de recherche et mettre en place des collaborations.

  • Lors du congrès Myology 2019 organisé par l’AFM-Téléthon à Bordeaux, une session dédiée à la FSH a permis de détailler les dernières avancées de la recherche, les mécanismes moléculaires impliqués (dont le rôle du gène PAX7) et les pistes thérapeutiques.

À l’occasion du congrès Myology 2019, Julie Dumonceaux (Londres, Royaume-Uni) explique la stratégie de traitement par des « leurres » pour piéger DUX4, qu’elle a mise au point avec son équipe.

  • Le Congrès international de la World Muscle Society (WMS) est un congrès annuel de référence sur les maladies neuromusculaires. Lors de sa 24e édition qui s’est déroulée à Copenhague (Danemark) en octobre 2019, une chercheuse américaine a présenté la preuve de concept de l’efficacité du système CRISPR/Cas13 pour réduire l’expression de DUX4 aussi bien in vitro (dans des myotubes atteints de FSH) qu’in vivo (dans des souris modèles de FSH). Une autre communication a mis en évidence la bonne tolérance du losmapimod, évalué dans le cadre essai de phase I.
  • En raison de l’épidémie de Covid-19,  le 27e congrès annuel de la FSHD Society s’est déroulé sous forme de vidéo-conférences, les 25 et 26 juin 2020. Malgré ce format inédit, il a réuni en ligne des chercheurs, cliniciens, firmes pharmaceutiques du monde entier autour de sujets portant sur les modèles animaux, l’épigénétique, les mécanismes de la maladie, les pistes thérapeutiques… Des temps d’échanges et de discussions ont également pu avoir lieu « en direct ».
  • En avril et mai 2021, suite à la création d'un réseau européen d'essais cliniques sur la FSH, des premiers ateliers de travail ont réuni des cliniciens pour identifier les freins à lever pour faciliter la mise en place de futurs essais cliniques.

Pour aller plus loin 

Comment se manifeste-t-elle ?

C’est une maladie rare, qui atteint les femmes comme les hommes. Elle se manifeste par une diminution de volume des muscles (amyotrophie) et une faiblesse musculaire qui touchent préférentiellement le visage, les épaules et les bras (gêne pour lever les bras en l’air, rendant difficile certains gestes du quotidien comme se coiffer ou attraper des objets en hauteur) mais aussi parfois les muscles des jambes (pieds qui tombent, difficultés pour monter des escaliers, marcher ou se redresser...). L'évolution de myopathie facio-scapulo-humérale est lente dans la plupart des cas et le traitement est, pour l’instant, symptomatique.

Les premiers symptômes apparaissent en général à l'adolescence ou l'âge adulte. L’importance de l'atteinte musculaire est extrêmement variable d’une personne à l’autre, y compris au sein d’une même famille. La myopathie FSH peut, aussi, donner lieu à des formes asymptomatiques (la personne est porteuse de l'anomalie génétique de la myopathie FSH mais n’en manifeste aucun signe même jusqu’à un âge très avancé), ou, à l'inverse, à des formes sévères, qui se manifestent dès la petite enfance. Dans la FSH1, une étude d'histoire naturelle permet de mieux comprendre son évolution au cours du temps.

Que peut-on faire ?

La prise en charge vise essentiellement à améliorer le confort de vie des personnes atteintes de myopathie FSH et à prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles et des articulations. 

  • La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, appareillage) entretient la souplesse et l'amplitude des mouvements ; elle limite la progression d'une déformation de la colonne vertébrale (cambrure excessive). Le port d'un appareil releveur de pied peut faciliter la marche.
  • Des aides techniques (téléphone main libre, canne, support de bras, pince à long manche...) aident, le cas échéant, à réaliser les gestes de la vie quotidienne que la gêne musculaire rend pénibles ou impossibles.
  • Une activité physique modérée contribue à se sentir mieux en diminuant, au moins en partie, l’état de fatigue générale.
  • La carte d’urgence Dystrophie facio-scapulo-humérale, mise en place par la filière FILNEMUS en 2019, présente les recommandations importantes pour la sécurité et la prise en charge médicale d’urgence des personnes atteintes de myopathie FSH.
  • Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Zoom sur... la myopathie facio-scapulo-humérale

Ce document présente une information générale, scientifique, médicale, psychologique et sociale sur la myopathie FSH : Est-elle fréquente ? Comment se manifeste-t-elle ? Comment évolue-t-elle ? Comment se transmet-elle ? Quelle prise en charge médicale ? Où consulter ? Quand ? Quelles démarches administratives ?...Il développe les différents aspects de ce qui peut être fait sur les plans médical, psychologique, social et dans la vie quotidienne pour vivre avec une myopathie FSH.

Voir le Zoom sur... la myopathie facio-scapulo-humérale.

Pour aller plus loin

Publié le : 18/06/2021

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien