Thérapie génique : l’AFM-Téléthon s’engage avec Drew Weissman et James Dowling pour mieux cibler les muscles
Comment acheminer du matériel génétique jusqu’aux muscles tout en limitant son accumulation dans le foie ? L’AFM-Téléthon s’engage pour deux ans avec les professeurs Drew Weissman, prix Nobel de médecine 2023, et James Dowling, expert des maladies neuromusculaires, à l’Université de Pennsylvanie. Leur objectif : développer une nouvelle génération de vecteurs non viraux à base de nanoparticules lipidiques.
Améliorer la sécurité et l’efficacité des thérapies innovantes, notamment de la thérapie génique, passe par un enjeu majeur : cibler précisément le tissu à traiter. Pour les maladies neuromusculaires, cela implique d’acheminer le matériel génétique jusqu’aux cellules musculaires.
Les vecteurs dérivés de virus adéno-associés (AAV), utilisés dans certaines approches de thérapie génique, présentent de fortes performances thérapeutiques. Ils ont toutefois des limites : une partie importante du traitement peut être captée par le foie avant d’atteindre les muscles, contribuant aux risques associés aux fortes doses. La réponse immunitaire constitue également un défi, pour traiter des personnes naturellement immunisées contre ces virus ou envisager une réinjection.
Des nanoparticules lipidiques pour acheminer le matériel génétique
Pour explorer de nouvelles solutions, l’AFM-Téléthon s’engage aux côtés de deux chercheurs de l’Université de Pennsylvanie : Drew Weissman, dont les travaux pionniers sur l’ARN messager ont rendu possible le développement des vaccins à ARN messager, et James Dowling, spécialiste des maladies neuromusculaires.
Le projet vise à développer des vecteurs non viraux, notamment des nanoparticules lipidiques, ou LNP. Constituées de lipides, ces particules peuvent encapsuler du matériel génétique et l’acheminer dans les cellules. Elles sont déjà utilisées dans certains vaccins à ARN messager, notamment contre la Covid-19.
L’ambition est de concevoir des nanoparticules capables de cibler les fibres et les cellules souches musculaires, tout en réduisant leur accumulation dans le foie.
« Les avancées récentes ont considérablement amélioré notre compréhension des nanoparticules lipidiques. Notre ambition est maintenant de développer avec celles-ci des thérapies du gène ciblant les fibres et les cellules souches musculaires, tout en limitant leur accumulation dans d’autres organes, notamment le foie. » souligne Jean-François Briand, directeur des opérations et de l’innovation scientifique à l’AFM-Téléthon.
Par rapport aux vecteurs viraux, ces nanoparticules peuvent transporter une plus grande quantité de matériel génétique. Elles pourraient aussi faciliter des administrations répétées, en évitant certaines contraintes immunitaires propres aux vecteurs viraux.
Tester des dizaines de combinaisons grâce à l’intelligence artificielle
Les chercheurs vont mettre au point et tester des dizaines de combinaisons inédites de nanoparticules lipidiques, grâce à des approches à haut débit renforcées par l’intelligence artificielle.
« Nous travaillons sans cesse à faire évoluer les technologies de l’ARNm et des nanoparticules lipidiques (LNP) afin d’étendre leurs applications dans le domaine des maladies et de la santé. » explique Drew Weissman.
Une fois la bonne combinaison identifiée, les chercheurs testeront cette approche dans des modèles cellulaires et murins de myopathie de Duchenne et de dysferlinopathies. Pour ces deux maladies neuromusculaires, le ciblage efficace des muscles représente un enjeu majeur.
Ouvrir de nouvelles perspectives pour les maladies neuromusculaires
Ce projet de recherche porte d’abord sur la technologie permettant d’acheminer les traitements. À terme, celle-ci pourrait avoir des applications plus larges et ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.
« Idéalement, nous serons en mesure de concevoir et d’administrer de nouveaux traitements fondés sur cette technologie, en particulier des thérapies de gene editing, qui ne sont pas encore disponibles pour les maladies neuromusculaires. » précise James Dowling.