Dystrophie musculaire de Duchenne

La myopathie de Duchenne se manifeste chez les garçons. Les femmes qui ont un chromosome X porteur d'une anomalie dans le gène DMD ne présentent, le plus souvent, pas de gêne même si certaines auront des symptômes légers et quelques autres, une authentique myopathie de Duchenne, similaire à celle des garçons. 
Le chromosome X altéré, lorsqu’il est présent chez une femme peut se transmettre à sa descendance (50 % de risque). Il s’agit d’une transmission dite récessive liée au chromosome X. Les filles qui reçoivent le chromosome X porteur de l’anomalie du gène DMD ne seront pas malades (en général), alors que les garçons oui.

En savoir plus sur les dystrophinopathies chez les femmes

En moyenne, 4,78 personnes pour 100 000 personnes sont touchées par la myopathie de Duchenne ,qui reste une maladie dite « rare ». Il y aurait donc en France 100 à 150 garçons nouveau-nés atteints de la myopathie de Duchenne chaque année et plus de 3000 personnes atteintes (Orphanet).

Les premières difficultés motrices apparaissent dans l'enfance vers l'âge de 3 à 4 ans : les muscles sont moins forts, notamment ceux des jambes, et cela peut déjà entrainer déjà des difficultés à la marche et une fatigabilité qui est normale.
Au fil des années, apparaît une faiblesse musculaire progressive des jambes puis des bras et du tronc. Se relever, monter les escaliers, puis marcher deviennent difficiles avant de ne plus être possible. 
L’atteinte du cœur ne se manifeste que bien plus tard, même si elle progresse sans symptômes assez précocement dans l’enfance. Elle aboutit à une cardiomyopathie qui limite l’efficacité du cœur. 
Il peut exister aussi chez certains enfants  des troubles cognitifs comme un retard ou des troubles du langage, des difficultés d’apprentissage, des troubles de la communication ou comportementaux.

Ça chauffe et ça casse ! Oxydation, inflammation, perte des mitochondries, fibrose… les cellules musculaires et le muscle tout entier souffre de l’absence de dystrophine. 
• Les muscles, le cœur et d’autres organes sont impactés directement (intestin, cerveau) car la dystrophine y est naturellement présente. D’autres fonctions sont impactées indirectement car elles dépendent des muscles, comme la respiration. 

Les recherches de traitement portent d’une part sur la façon de contrôler ces processus pour limiter l’impact de la maladie sur l’organisme, et d’autre part sur la cause, en apportant de la dystrophine là où elle manque.

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Il n’y a pas encore de traitement qui guérit la dystrophie musculaire de Duchenne. Cependant, des médicaments utilisés désormais en routine en retardent l’évolution. Ils protègent : 

• les muscles, repoussant de plus de 2 ans en moyenne la perte de la marche ; 
• le cœur, en limitant les efforts qu’il fournit, ce qui freine l’installation rapide de la cardiomyopathie ;
• la respiration, retardant son déclin. 

• Les corticoïdes prolongent la période de marche et réduisent le risque de développer une déformation du dos (notamment une scoliose). Des mesures complémentaires sont recommandées (vitamine D et calcium, suivi diététique...) pour minimiser leurs effets secondaires.
• Les Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) parfois associés à des bétabloquants qui ralentissent le cœur, sont utilisés précocement (à partir de l'âge de 8 - 10 ans) pour retarder l'apparition des conséquences cardiaques de la DMD.
• L’ataluren (Translarna®) est un traitement innovant qui, en détournant un type d’anomalie du gène DMD qui produit des codon STOP, relance la fabrication de dystrophine. Seules les personnes possédant cette anomalie (10 % environ des jeunes atteints de DMD) peuvent être traitées, au cas par cas. Il est autorisé en France et en Europe depuis 2014 (AMM conditionnelle), une autorisation qui ouvre droit en France à une prescription en milieu hospitalier. Ses effets sur la marche et la respiration à cinq ans sont probants. 

Les recommandations en France, sont de prescrire assez tôt dans l’enfance ces traitements, comme le prévoit le Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) dans la dystrophie musculaire de Duchenne, publié en 2019 par la Haute Autorité de Santé (HAS).

La prise en charge médicale de la maladie est constituée de soins réguliers destinés à limiter ses complications orthopédiques, cardiaques et respiratoires…
Elle repose sur de la rééducation, des traitements pour faciliter la respiration comme la ventilation assistée lorsque cela est nécessaire, la prescription de médicaments (corticoïdes, médicaments pour le cœur) et des interventions chirurgicales si besoin.
Elle améliore le confort et la durée de vie des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne. 

La prise en charge médicale est instaurée dans le cadre d’un suivi médical régulier en consultation pluridisciplinaire neuromusculaire et dès le diagnostic de la maladie posé. Les soins proposés dépendent de l'évolution de chaque personne. Ils sont réajustés au cours du temps dès que nécessaire. 

• Un suivi cardiologique régulier est nécessaire, afin qu'un traitement adapté soit mis en route si des signes cardiaques sont détectés par les examens médicaux en particulier, les IEC dès l’âge de 8-10 ans, puis une prise en charge au cas par cas.
• La prise en charge orthopédique entretient la souplesse et l'amplitude des mouvements ; elle prévient ou limite la progression d'une déformation de la colonne vertébrale (scoliose). 
• La prise en charge respiratoirecommencée dès les premiers signes d'une atteinte respiratoire permet de conserver des capacités pulmonaires optimales.
• L’utilisation d’aides techniques permet de continuer à réaliser les gestes de la vie quotidienne de manière autonome (fauteuil roulant ou scooter électrique, support de bras…).

Les difficultés scolaires peuvent être en lien avec une atteinte cognitive spécifique. Un bilan neuropsychologiquepermet de repérer les points forts et les points faibles de l'enfant ou de l'adolescent afin de choisir quelles stratégies adopter pour compenser ses difficultés et adapter les apprentissages scolaires.

Faciliter la scolarité des enfants atteints de myopathie de Duchenne 
Tous à l’école apporte des informations concernant de nombreuses maladies pour expliquer les conséquences possibles d'une maladie ou d'un handicap sur les apprentissages et proposer des pistes pour aider les enseignants dans leurs démarches pédagogiques et faciliter la scolarité des élèves atteints d'une maladie chronique. 
Ce site internet comprend une page spécifique d’information sur la myopathie de Duchenne, destinée aux enseignants. 

La carte d’urgences Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), mise en place par la filière FILNEMUS présente les recommandations importantes pour la sécurité et la prise en charge médicale d’urgence des personnes atteintes de myopathie de Duchenne.

Prévenir et gérer les situations d’urgence

Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

De nombreuses équipes de chercheurs travaillent sur la myopathie de Duchenne, tant pour comprendre les rôles de la dystrophine et les mécanismes biologiques de la maladie que pour trouver de nouveaux médicaments pour la guérir.

Des collaborations nationales et internationales pluridisciplinaires permettent aux chercheurs, généticiens, cliniciens... de capitaliser les connaissances acquises sur la maladie, de les transformer en pistes thérapeutiques et de franchir le cap des essais cliniques. Les associations de malades sont parties prenantes de cet effort de recherche à la fois pour financer des projets de recherche et pour sensibiliser, informer et accompagner les patients autour des essais cliniques.

Voir les Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker.

Des conférences et congrès ont lieu pour partager les progrès scientifiques et médicaux, impulser des collaborations et faire naître des projets de recherche :

• Conférences annuelles de la Muscular Dystrophy Association (MDA) et de l'association Duchenne Parent Project.  
• Congrès de la World Muscle Society, colloques de l’ENMC (European Neuromuscular Center) et TREAT-NMD,
• Myology 2022, congrès médico-scientifique organisé régulièrement par l’AFM-Téléthon, dont la dernière édition a eu lieu en septembre 2022, à Marseille.

Myology 2022 : Les chercheurs racontent

La thérapie génique, le saut d'exon et la translecture de codon-stop sont des stratégies thérapeutiques innovantes permettant aux muscles de fabriquer des formes de dystrophine fonctionnelles. La thérapie cellulaire est une autre approche qui apporte aux muscles des cellules en bonne santé.

La thérapie génique micro-dystrophine

La thérapie génique consiste à remplacer le gène de la dystrophine (gène DMD) défectueux par un gène DMD thérapeutique, transporté par un vecteur jusqu'aux muscles, le plus souvent un vecteur viral de type AAV. Les chercheurs fabriquent des mini-gènes de dystrophine qui codent une dystrophine plus courte et fonctionnelle : la micro-dystrophine car le gène DMD est trop grand pour le petit virus AAV.

Quatre micro-dystrophines en essais cliniques, issues de quatre laboratoires.

• Généthon : AAV8.Spc5.12.micro-dystrophine (GNT 0004)
• Sarepta Therapeutics : rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophine (SRP-9001)
• Pfizer : AAV9.CK.mini-dystrophine (PF-06939926)
• Solid Biosciences : AAV9-CK8-microdystrophine (SGT-001)
• Regenxbio : AAV8-micro-dystrophine (RGX-202)

L'essai de thérapie génique micro-dystrophine de Généthon
En cours en France, cet essai de phase I/II/III en double aveugle où près de 50 garçons doivent être inclus, se déroule en 3 parties : déterminer d’abord la dose optimale de produit, puis évaluer celle-ci en comparaison d’un placebo durant 1 an, et enfin traiter les patients (6 à 10 ans) ayant reçu le placebo. Le suivi des participants dure 5 ans après l’administration du traitement. 
L’essai est précédé d’une étude d’histoire naturelle, qui permet de recruter des garçons (5 à 9 ans) et de les suivre sur le plan clinique pendant quelques mois. S’ils rentrent dans les critères d’inclusion de l’essai clinique, ils pourront y être inclus.

- L’essai micro-dystrophine de Pfizer
En cours en France, un essai de phase III nommé CIFFREO évalue une micro-dystrophine chez des garçons atteints de DMD, marchants, de 5 à 12 ans. 
- L’essai micro-dystrophine de Sarepta Therapeutics
L’essai EMBARK de phase III évalue une micro-dystrophine chez des garçons atteints de DMD, marchants, de 4 à 7 ans. Il ne dispose pas de centre en France.
- La micro-dystrophine de Solid Biosciences est développée aux Etats-Unis, mais pas en France. Un essai de phase I/II, IGNITE DMD, est en cours.

- Le RGX-202, micro-dystrophine de Regenxbio est développé aux Etats-Unis mais pas en France.

Les sauts d’exons

Le saut d’exon est une technique qui rend possible la fabrication d’une protéine à partir d’un gène, en agissant sur son ARN messager défectueux. Cette technique utilise des oligonucléotides antisens, fragments d'ADN ou d’ARN fabriqués en laboratoire, qui reconnaissent l’ARN messager ciblé. 
Plusieurs oligonucléotides antisens ont été conçus (avec différentes structures chimiques) pour cibler certaines anomalies du gène DMD, comme des suppressions d’un ou plusieurs exons (délétions). 

Neuf oligonucléotides antisens ont été développés par différents laboratoires et sont en essais cliniques. Quatre d’entre eux ont obtenu une Autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États Unis ou au Japon, mais pas encore en Europe.

Des essais cliniques en France pour certains oligonucléotides antisens

• L’eteplirsen (Exondys 51®) a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle aux États-Unis en 2016. Il est évalué dans 2 essais en France (et à l'international) dont l'essai MIS51ON, de phase III. Des résultats montrent son efficacité à long terme. Il est bien toléré les garçons de 6 mois à 4 ans plaidant pour un traitement précoce.
• Le SRP-5051 est un autre oligonucléotide antisens qui cible aussi l’exon 51 et serait mieux toléré. Des essais sont en cours.
• Le SRP-4053 (Vyondys 53®, golodirsen) a obtenu une Autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle aux Etats-Unis en décembre 2019. Il retarde la perte de la marche de 2 ans. Des essais sont en cours dont un en France. 
• Le SRP-4045 (Amondys 45®, casimersen) a obtenu une AMM conditionnelle aux Etats-Unis en février 2021. Il préserverait également la perte de la marche. Des essais sont en cours, dont un en France. 
• Le SQY51 (saut d'exon 51), un oligonucléotide antisens chimiquement différent (tricyclo-ADN) est en cours d'évaluation en France dans un premier essai. 

La translecture des codons Stop : l’ataluren

C’est le seul médicament à avoir obtenu une Autorisation de mise sur le marché (conditionnelle) en Europe dans la DMD. Il permet de gagner plusieurs années de capacité à la marche, et de protéger la fonction respiratoire. En savoir plus sur l’ataluren (translarna®). 

La thérapie cellulaire

Plusieurs approches sont en développement dans la DMD. La société Capricor Therapeutics développe une approche de thérapie cellulaire, CAP-1002, utilisant des cellules souches cardiaques de donneurs. Les résultats l'essai HOPE-2 évaluant le CAP-1002, montrent qu’il est bien toléré et améliore la morphologie et la fibrose cardiaque et améliore aussi la fonction des membres supérieurs.
Les Avancées 2022 dans les DMD et DMB  font le point sur cette approche.

Plusieurs essais évaluent des médicaments dont le but est d'agir contre les effets de l'absence de dystrophine dans le muscle :  protéger le cœur, limiter l'atteinte respiratoire, préserver la force musculaire, réduire l'inflammation des muscles, améliorer leur irrigation sanguine, lutter contre l'oxydation des tissus, stimuler l'apport d'énergie de la cellule...

Certains candidat-médicaments sont de nouvelles molécules. D’autres sont des molécules « repositionnées », c’est-à-dire déjà utilisées dans d’autres maladies et désormais évaluées dans la DMD. 

• Lutter contre la fibrose dans le muscle est une des pistes explorées avec le pamrevlumab (FG-3019), un anticorps monoclonal. Deux essais cliniques en France l’évaluent chez des garçons marchants (de 6 à 11 ans) et non marchants (plus de 12 ans).
• Le tamoxifène est un médicament utilisé en cancérologie depuis près de 40 ans. Un essai clinique du tamoxifène est en cours dans la DMD en France, l'essai TAMDMD. Si les premiers résultats ne sont pas aussi encourageants qu’espéré, une analyse plus fine des données permettra d’en savoir davantage, avec cet essai sur le long terme.
• Le givinostat agirait indirectement en inhibant la myostatine pour augmenter la masse musculaire. Deux essais en France dans la DMD, arrivent à leur terme, l'un chez des patients marchants (âgés de 7 ans et plus) et l'autre chez des non marchants (essai EPIDYS, chez les 6 à 17 ans). Les résultats sont en cours d'analyse.
• D'autres molécules récentes comme le vamorolone, sont des alternatives prometteuses à des traitements plus anciens. Le vamorolone, en essai clinique dans la DMD, a les mêmes effets que les corticoïdes (un traitement précoce utilisé dans la DMD pour ralentir l'évolution de la maladie) mais semblerait moins nocif. Après 30 mois de traitement, il semble bénéfique sur la fonction motrice. Une demande d'autorisation de mise sur le marché du vamorolone a été déposée auprès de l'Agence européenne du médicament (EMA) puis aux Etats-Unis, par le laboratoire Santhera Pharmaceuticals.
• Le nébivolol, un médicament bétabloquant utilisé pour ralentir la fréquence cardiaque été évalué dans la DMD pour ses effets protecteurs cardiaque à long terme. Les résultats d'un essai français terminé fin 2021 sont en cours d'analyse.

Le registre sur les dystrophinopathies

• Le Registre Dystrophinopathies est une base de données française dédiée aux myopathies de Duchenne et de Becker née en 2019. Coordonné par le Pr. Isabelle Desguerre (Hôpital Necker, Paris) et financé par l’AFM-Téléthon, il recense les données cliniques et génétiques des patients atteints de DMD ou de DMB suivis en consultation en France. Son but est d’alimenter les travaux de recherche et de faciliter l’accès aux études et essais cliniques pour les malades.
• La base de données UMD-DMD France (UMD pour Universal Mutation Database), soutenue par l'AFM-Téléthon reste active.

D’autres approches sont en développement partout dans le monde. Retrouver toutes ces informations dans la nouvelle édition des Avancées 2022 dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker.