Dystrophie musculaire de Duchenne

Des anomalies dans le gène DMD, situé sur le chromosome X sont à l’origine de la maladie. Elles ont un impact sur la production de la dystrophine à partir de ce gène. Dans la maladie de Duchenne, cette protéine est totalement absente, tandis que dans une autre maladie très proche, la dystrophie musculaire de Becker, la dystrophine peut être produite en faible quantité ou être plus petite provoquant des formes moins sévères de la maladie.

L'absence de dystrophine a de nombreux effets négatifs sur les cellules musculaires et les muscles eux-mêmes : inflammation, oxydation, perte des mitochondries, fibrose… D’autres fonctions comme la respiration sont impactées indirectement car elles dépendent des muscles.

La myopathie de Duchenne se manifeste chez les garçons. Les femmes qui ont un chromosome X porteur d'une anomalie dans le gène DMD ne présentent, le plus souvent, pas de gêne même si certaines auront des symptômes légers et quelques autres, une authentique myopathie de Duchenne, similaire à celle des garçons. 
Le chromosome X altéré, lorsqu’il est présent chez une femme peut se transmettre à sa descendance (50 % de risque). Il s’agit d’une transmission dite récessive liée au chromosome X. Les filles qui reçoivent le chromosome X porteur de l’anomalie du gène DMD ne seront pas malades (en général), alors que les garçons oui.

En savoir plus sur les dystrophinopathies chez les femmes

En moyenne, 4,78 personnes pour 100 000 personnes sont touchées par la myopathie de Duchenne qui reste une maladie dite « rare ». Il y aurait donc en France 100 à 150 garçons nouveau-nés atteints de la myopathie de Duchenne chaque année et plus de 3000 personnes atteintes (Orphanet).

Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Les premières difficultés motrices apparaissent dans l'enfance vers l'âge de 3 à 4 ans : les muscles sont moins forts, notamment ceux des jambes, et des difficultés à la marche peuvent déjà exister, ainsi qu'une plus grande fatigabilité. 
Au fil des années, apparaît une faiblesse musculaire progressive des jambes puis des bras et du tronc. Se relever, monter les escaliers, puis marcher deviennent difficiles avant de ne plus être possible. 
L’atteinte du cœur, un muscle lui aussi, ne se manifeste que bien plus tard, même si elle commence à se développer sans symptômes assez tôt dans l’enfance. Elle aboutit à une cardiomyopathie qui limite l’efficacité du cœur. 
Il peut exister aussi chez certains enfants des troubles cognitifs comme un retard ou des troubles du langage, des difficultés d’apprentissage, des troubles de la communication ou comportementaux.

Des médicaments prescrits assez tôt ont une action préventive sur l'évolution de la maladie. Ils ne guérissent pas la maladie mais ils ralentissent sa progression. Ils protègent : 

• les muscles, repoussant de plus de 2 ans en moyenne la perte de la marche ; 
• le cœur, retardant l’installation de la cardiomyopathie ;
• la respiration, en limitant le développement de l'atteinte respiratoire.

• Les corticoïdes prolongent la période de marche et réduisent le risque de développer une déformation du dos (notamment une scoliose). Ils sont prescrits systématiquement autour de l'âge de 4 à 5 ans. Des mesures complémentaires sont recommandées (vitamine D et calcium, suivi diététique...) pour minimiser leurs effets secondaires.
• Les Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) parfois associés à des bétabloquants qui ralentissent le cœur, sont utilisés systématiquement et précocement (à partir de l'âge de 8 - 10 ans) pour retarder l'apparition des conséquences cardiaques de la DMD. Des bêtabloquants peuvent être proposés en complément devant certains troubles du rythme cardiaque. 
• L’ataluren (Translarna®) est un traitement innovant qui, en détournant un type d’anomalie du gène DMD qui produit des codons STOP (mutation non sens), relance la fabrication de dystrophine. Dix pour cent des personnes atteintes de DMD possèdent ce type d'anomalie. Autorisé de manière conditionnelle en Europe depuis 2014, il peut être prescrit en France en milieu hospitalier dès l'âge de 5 ans chez les personnes marchantes ayant une mutation stop du gène DMD. Cependant, sa commercialisation pourrait être remise en cause par la Commission Européenne, en raison de résultats d'efficacité insuffisants.

Les recommandations en France, sont de prescrire ces traitements assez tôt dans l’enfance, comme le prévoit le Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) dans la dystrophie musculaire de Duchenne, publié en 2019 par la Haute Autorité de Santé (HAS).

La prise en charge médicale de la maladie comprend des soins réguliers destinés à limiter les complications orthopédiques, cardiaques et respiratoires…
Elle repose sur de la rééducation, des traitements pour faciliter la respiration comme la ventilation assistée lorsque cela est nécessaire, la prescription de médicaments (corticoïdes, médicaments pour le cœur) et des interventions chirurgicales si besoin.
Elle améliore le confort et la durée de vie des personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne. 

La prise en charge médicale est instaurée dans le cadre d’un suivi médical régulier en consultation pluridisciplinaire neuromusculaire et dès le diagnostic de la maladie posé. Les soins proposés dépendent de l'évolution de chaque personne. Ils sont réajustés au cours du temps dès que nécessaire. 

• Un suivi cardiologique régulier est nécessaire, afin qu'un traitement adapté soit mis en route si des signes cardiaques sont détectés par les examens médicaux en particulier, les IEC dès l’âge de 8-10 ans, puis une prise en charge au cas par cas.
• La prise en charge orthopédique entretient la souplesse et l'amplitude des mouvements ; elle prévient ou limite la progression d'une déformation de la colonne vertébrale (scoliose). 
• La prise en charge respiratoire commencée dès les premiers signes d'une atteinte respiratoire permet de conserver des capacités pulmonaires optimales.
• L’utilisation d’aides techniques permet de continuer à réaliser les gestes de la vie quotidienne de manière autonome (fauteuil roulant ou scooter électrique, support de bras…).

L'atteinte cognitive, lorsqu'elle est présente, nécessite une évaluation à l'aide d'un bilan neuropsychologique. Ce dernier permet de repérer les points fort et les difficultés pour proposer une rééducation adaptée et des solutions facilitant notamment la scolarité et la vie sociale.  

Faciliter la scolarité. Chaque enfant, quelle que soit sa situation, doit bénéficier des meilleures conditions possibles pour sa scolarité. Des dispositifs d'accompagnement existent pour faciliter la scolarité des enfants en situation de handicap à toutes les étapes de l'apprentissage. 
Les indispensables pour scolariser son enfant sur le site de l'AFM-Téléthon

Et en cas d'urgence ? La carte d’urgences Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), mise en place par la filière FILNEMUS donne les recommandations importantes pour la sécurité et la prise en charge médicale d’urgence des personnes atteintes de myopathie de Duchenne.

Prévenir et gérer les situations d’urgence

Les recherches de traitement portent d’une part sur la façon de contrôler les conséquences de l'absence de dystrophine dans les muscles, le cœur et d’autres organes aussi impactés directement (intestin, cerveau). Elles ciblent aussi la cause de la maladie en cherchant des façons de fabriquer de la dystrophine là où elle manque.

Voir les essais en cours en France dans la DMD

La thérapie génique, le saut d'exon et la translecture de codon-stop sont des stratégies thérapeutiques innovantes permettant aux muscles de fabriquer des formes de dystrophine fonctionnelles. La thérapie cellulaire est une autre approche qui apporte aux muscles des cellules en bonne santé.

La thérapie génique micro-dystrophine

La thérapie génique consiste à remplacer le gène de la dystrophine (gène DMD) défectueux par un gène  thérapeutique codant une microdystrophine, transporté par un vecteur jusqu'aux muscles, le plus souvent un vecteur viral de type AAV. La microdystrophine a été choisie pour ce transfert de gène car le gène DMD entier est trop grand pour le petit virus AAV. Elle contient toutes les parties utiles à sa fonction dans les cellules musculaires.

. C'est en cours en France. Deux essais évaluent les microdystrophines GNT-0004 et PF-06939926 ont lieu actuellement dans plusieurs centres français. 

. C'est autorisé. Le SRP-9001, est le premier traitement de thérapie génique microdystrophine à avoir obtenu en juin 2023 une autorisation conditionnelle de mise sur le marché aux États-Unis, sous le nom d'Elevidys^® , pour les garçons atteints de DMD âgés de 4 à 5 ans. Les premiers résultats d'efficacité dévoilés en octobre 2023 ne sont cependant pas à la hauteur de ce qui était espéré. Les essais du SRP-9001 se poursuivent.

Les sauts d’exon

Le saut d'exon est une technique qui rend possible la fabrication d’une protéine à partir d’un gène défectueux, en agissant sur son ARN messager, au moment de sa formation (maturation). Elle utilise des oligonucléotides antisens, fragments d'ADN ou d’ARN fabriqués en laboratoire, qui en reconnaissant une zone précise de l’ARN messager issu du gène endommagé, permettent de fabriquer à nouveau une protéine.
Plusieurs oligonucléotides antisens ont été conçus (avec différentes structures chimiques) pour cibler les anomalies du gène DMD, comme des suppressions d’un ou plusieurs exons : appelées délétions, elles sont relativement fréquentes (le saut d'exon 51 concerne environ 14 % de patients, le saut d'exon 53 : 10%, le saut d'exon 45 : 9 %.

Treize oligonucléotides antisens en essais cliniques dont certains en France :
. SQY51 (saut d'exon 51), un oligonucléotide antisens tricyclo-ADN : essai AVANCE1 
. eteplirsen (saut d'exon 51) : essai MIS51ON
. SRP-4053 (saut d'exon 53) et SRP-4045 (saut d'exon 45) : essai ESSENCE
Quatre médicaments de saut d'exon autorisés (AMM conditionnelle) aux États Unis ou Japon.
. casimersen (Amondys45®/SRP-4045 : saut d'exon 45) (USA) 
. eteplirsen (Exondys51® : saut d'exon 51) (USA) 
. golodirsen (Vyondys53/SRP-4053 : saut d'exon 53) (USA)
. viltolarsen (Viltepso®/NS-065/NCNP-01 : saut d'exon 53) (Japon et USA).

La thérapie cellulaire

Plusieurs approches sont en développement dans la DMD.

• Une approche de thérapie cellulaire, CAP-1002, utilisant des cellules souches cardiaques de donneurs. Les résultats l'essai HOPE-2 évaluant le CAP-1002, montrent qu’il est bien toléré et améliore la morphologie et la fibrose cardiaque et améliore aussi la fonction des membres supérieurs (développée par le laboratoire Capricor Therapeutics).
• Une thérapie cellulaire appelée DT-DEC01 repose sur l’utilisation de cellules chimériques exprimant la dystrophine et créées à partir de la fusion de deux myoblastes (les cellules souches précurseurs des cellules musculaires), l’un provenant d’un donneur sain, et donc qui exprime la dystrophine, et l’autre de chaque patient atteint de DMD, qui sera traité ensuite par les cellules chimériques obtenues.

Les Avancées 2023 dans les DMD et DMB  font le point sur cette approche.

Plusieurs essais portent sur des médicaments agissant sur les conséquences de l'absence de dystrophine dans le muscle :  protéger le cœur, limiter l'atteinte respiratoire, préserver la force musculaire, réduire l'inflammation des muscles, améliorer leur irrigation sanguine, lutter contre l'oxydation des tissus, stimuler l'apport d'énergie de la cellule...

Certains candidat-médicaments sont de nouvelles molécules. D’autres sont des molécules « repositionnées », c’est-à-dire déjà utilisées dans d’autres maladies et désormais évaluées dans la DMD. Même si les résultats ne sont pas toujours au rendez-vous, la recherche de nouvelles pistes thérapeutique se poursuit.

Les molécules prometteuses

• Le vamorolone est un stéroïde de synthèse développé par les ReveraGen et Santhera pour ses propriétés anti-inflammatoires, comme alternative aux corticoïdes classiques (prednisone, prednisolone, deflazacort). Il vient d'être autorisé au Etats-Unis sous le nom d’Agamree®, dans la dystrophie musculaire de Duchenne, à partir de l’âge de deux ans. En Europe, une décision est attendue prochainement.
• Le givinostat agirait indirectement en inhibant la myostatine pour augmenter la masse musculaire. Les résultats de l'essai EPIDYS chez des patients marchants (âgés de 6 à 17 ans) sont en cours de publication et montrent une tendance à un déclin moindre des capacités motrices avec le givinostat. Une extension de cet essai en France dans la DMD est encore en cours chez des patients marchants ou non marchants (âgés de 7 ans et plus).
• Le nébivolol, un médicament bétabloquant utilisé pour ralentir la fréquence cardiaque été évalué dans la DMD pour ses effets protecteurs cardiaque à long terme. Les résultats d'un essai français terminé fin 2021 sont en cours d'analyse.

Les candidats qui s'arrêtent

• Le pamrevlumab (FG-3019) est un anticorps monoclonal. Il est a été évalué en France dans deux essais chez les garçons marchants et non marchants mais les résultats n'ont pas confirmé d'efficacité sur la fibrose comme espéré. Le laboratoire Fibrogen qui le développe doit statuer sur la poursuite de sont développement.  
• Le tamoxifène a été évalué en France dans l'essai TAMDMD maintenant terminé. Les résultats n'ont pas apporté de preuve de son efficacité dans la DMD et son développement dans cette indication n'est pas poursuivi.

Le registre français des  dystrophinopathies

• Le Registre francais des dystrophinopathies est une base de données française dédiée aux myopathies de Duchenne et de Becker née en 2019. Coordonné par le Pr. Isabelle Desguerre (Hôpital Necker, Paris) et financé par l’AFM-Téléthon, il recense les données cliniques et génétiques des patients atteints de DMD ou de DMB suivis en consultation en France. Son but est d’alimenter les travaux de recherche et de faciliter l’accès aux études et essais cliniques pour les malades.
• La base de données UMD-DMD France (UMD pour Universal Mutation Database), soutenue par l'AFM-Téléthon reste active.

D’autres approches sont en développement partout dans le monde. Retrouver toutes ces informations dans la nouvelle édition des Avancées 2023 dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker. 

De nombreuses équipes de chercheurs travaillent sur la myopathie de Duchenne, tant pour comprendre les rôles de la dystrophine et les mécanismes biologiques de la maladie que pour trouver de nouveaux médicaments pour la guérir.

Des collaborations nationales et internationales pluridisciplinaires permettent aux chercheurs, généticiens, cliniciens... de capitaliser les connaissances acquises sur la maladie, de les transformer en pistes thérapeutiques et de franchir le cap des essais cliniques. Les associations de malades sont parties prenantes de cet effort de recherche à la fois pour financer des projets de recherche et pour sensibiliser, informer et accompagner les patients autour des essais cliniques.

Voir les Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker.

Des conférences et congrès ont lieu pour partager les progrès scientifiques et médicaux, impulser des collaborations et faire naître des projets de recherche :

• Conférences annuelles de la Muscular Dystrophy Association (MDA) et de l'association Duchenne Parent Project.  
• Congrès de la World Muscle Society, colloques de l’ENMC (European Neuromuscular Center) et TREAT-NMD,
• Myology 2022, congrès médico-scientifique organisé régulièrement par l’AFM-Téléthon, dont la dernière édition a eu lieu en septembre 2022, à Nice.

Myology 2022 : Les chercheurs racontent