Myopathie des ceintures de type R3, R4, R5 et R6 (sarcoglycanopathie)

Les sarcoglycanopathies, aussi appelées myopathies des ceintures avec déficit en sarcoglycane ou myopathies des ceintures de type R3, R4, R5 et R6 (LGMD R3, R4, R5 et R6, anciennement LGMD 2D, 2E, 2C et 2F) sont des maladies génétiques du muscle. Le tissu musculaire se transforme petit à petit, et perd de son intégrité structurelle : il devient « dystrophique » (d’où le nom de dystrophie musculaire des ceintures). Progressivement, certains muscles perdent du volume, s’affaiblissent, leur capacité de régénération diminue…

Ces maladies appartiennent au groupe des myopathies des ceintures (« Limb Girdle Muscular Dystrophy » en anglais ou LGMD).

Les sarcoglycanopathies sont retrouvées partout à travers le monde, avec des fréquences variables en fonction du type et de la zone géographique :

• La LGMD R3 liée à SGCA est disséminée dans tous les continents, même si on la retrouve plus fréquemment dans les familles d’origine caucasienne.
• La LGMD R4 liée à SGCB est particulièrement répandue dans les populations d’origine caucasienne, ainsi que dans la communauté amish aux États-Unis et au Maghreb.
• La LGMD R5 liée à SGCG est répandue dans le bassin méditerranéen et chez les populations tziganes résidant en Europe.
• La LGMD R6 liée à SGCD est la plus rare, et n’a été décrite que dans quelques familles en Europe, au Moyen-Orient, au Brésil, aux États-Unis et au Canada.

Les myopathies des ceintures de type R3 à R6 sont dues à des anomalies dans les gènes qui codent les sarcoglycanes : l’alpha-sarcoglycane (SGCA, dans la LGMD R3), la bêta-sarcoglycane (SGCB, dans la LGMD R4), la gamma-sarcoglycane (SGCG, dans la LGMD R5) et la delta-sarcoglycane (SGCD, dans la LGMD R6). Ces protéines interagissent pour stabiliser la membrane de la cellule musculaire lors de la contraction du muscle. Ce sont des maladies héréditaires qui se transmettent de manière autosomique récessive.

Elles débutent en général dans l’enfance. Les formes les plus graves apparaissent dès l’âge de 3 à 5 ans, les formes plus modérées peuvent commencer après 10 ans, et jusqu’à l’âge de 40 ans.

Les sarcoglycanopathies évoluent de façon extrêmement variable, même parmi les membres d’une même famille.

Les muscles des cuisses et du bassin (ceinture pelvienne) et les muscles des épaules (ceinture scapulaire) deviennent de moins en moins forts, entrainant des difficultés pour monter les escaliers, se relever du sol, lever les bras… Les chutes deviennent fréquentes. Paradoxalement, les muscles des mollets peuvent paraître très musclés (on parle de pseudohypertrophie) et la langue peut être anormalement volumineuse (macroglossie) ; ils ne sont pas pour autant particulièrement forts.

L’atteinte musculaire s’étend très fréquemment aux muscles du tronc (dos, poitrine, ventre), mais aussi régulièrement aux muscles distaux (éloignés du tronc, tels que ceux des pieds, des mains…) qui s’affaiblissent. La perte de la force musculaire s’accompagne d’un enraidissement des muscles et des articulations et peut entraîner, notamment en l’absence de prise en charge orthopédique, des déformations articulaires.

Le cœur (cardiomyopathie) et la respiration sont parfois atteints, en particulier dans la LGMD R5, la LGMD R4 et la LGMD R6. Dans les formes les plus modérées, l’espérance de vie n’est pas réduite et la marche est conservée, tandis que dans les formes les plus graves, les personnes perdent la marche avant 30 ans et l’espérance de vie peut être affectée, notamment en cas d’atteinte cardiaque et/ou respiratoire.

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La prise en charge vise essentiellement à améliorer le confort de vie des personnes atteintes et à prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles et des articulations.

• Le diagnostic et la prise en charge d’une sarcoglycanopathie se conçoivent au mieux dans le cadre de consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires.
• Une surveillance annuelle est recommandée pour faire un bilan musculaire, orthopédique, cardiaque et respiratoire.
• La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, appareillage) doit être précoce, régulière et adaptée à chaque situation individuelle. Elle permet de lutter contre les conséquences néfastes de la maladie, en maintenant, notamment, la souplesse des articulations.
• Des aides techniques (canne, pince à long manche, support de bras…) aident, le cas échéant, à réaliser les gestes de la vie quotidienne que la gêne musculaire rend difficiles ou impossibles. L’utilisation d’un fauteuil roulant permet de conserver son autonomie de déplacement.
• Un suivi cardiologique régulier permet de mettre en route un traitement adapté au cas où des signes cardiaques éventuels seraient détectés par les examens médicaux. Le traitement de la cardiomyopathie repose sur les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, voire des bêta-bloquants.
• Une assistance respiratoire est parfois nécessaire en cas d’insuffisance respiratoire chronique.
• Le conseil génétique permet d’informer et d’accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie.

Le diagnostic clinique est basé sur la l’identification des muscles atteints, l’âge d’apparition des premiers symptômes, l’évolutivité et le mode de transmission génétique de la maladie. Il s’appuie également sur des examens médicaux (prise de sang, scanner ou IRM musculaire, électromyogramme, biopsie musculaire) pour préciser l’étendue de l’atteinte musculaire et ses spécificités.

• Le bilan biologique sanguin montre une élévation franche de l’enzyme musculaire créatine phospho-kinase (CPK), et l’électromyogramme révèle une absence de lésions nerveuses et une origine musculaire (myopathique) de la maladie.
• L’analyse par microscopie des échantillons musculaires prélevés par biopsie musculaire montre des particularités de la structure tissulaire caractéristiques d’une « dystrophie » du muscle. Notamment avec des zones contenant des fibres de différentes tailles, indicatrices d’un phénomène de dégénérescence-régénération répété.
• L’analyse génétique mettant en évidence une mutation pathologique dans un des gènes (SGCA, SGCB, SGCC, SGCG) codant les sarcoglycanes est indispensable pour poser avec certitude le diagnostic de sarcoglycanopathie.

Différentes stratégies thérapeutiques sont à l’étude dans les sarcoglycanopathies ; elles ciblent et agissent à différents niveaux (ADN, protéine, métabolisme…) de la chaine d’évènements menant à la maladie.

• La thérapie génique consiste à insérer, dans les cellules de la personne malade, un « gène-médicament » qui compensera le gène muté originel et assurera sa fonction. Les essais cliniques de thérapie génique dans les myopathies des ceintures se multiplient, et des résultats préliminaires encourageants ont déjà été obtenus dans plusieurs d’entre eux.

Dans la LGMD R3 liée à SGCA, un essai américain de thérapie génique a démarré début 2025 afin de poursuivre l’évaluation du produit SRP-9004 chez quatre patients âgés de quatre ans ou plus. Les résultats d’un essai clinique précédent avaient montré que ce gène-médicament était bien toléré par les patients et permettait une réexpression de l’alpha-sarcoglycane dans les muscles.

Dans la LGMD R4 liée à SGCB, le produit de thérapie génique SRP-9003 est en cours d’évaluation dans trois essais cliniques promus par Sarepta Therapeutics, dont EMERGENE, un essai de phase III.

Dans la LGMD R5 liée à SGCG, Atamyo Therapeutics, une société de biotechnologie créée en 2020 par Généthon sur la base des travaux de recherche de l’équipe d’Isabelle Richard, chercheuse au Généthon, a démarré début 2025 un essai multinational afin de tester la tolérance et l’innocuité du produit de thérapie génique ATA-200. Deux patients aux États-Unis ont déjà pu être traités avec ce candidat-médicament en avril et mai 2025.

Sarepta Therapeutics a lancé en 2025 aux États-Unis COMPASS, un essai clinique de thérapie génique pour évaluer les effets du candidat-médicament SRP-9005.

• La thérapie pharmacologique utilise des petites molécules de natures différentes (sucres, protéines, acides aminés…) pour corriger des processus biologiques (glycosylation, autophagie…) perturbés chez le malade.

Dans la LGMD R3 liée à SGCB, l’efficacité du composé C17 est à l’étude dans des modèles animaux. Des chercheurs italiens ont démontré la capacité de C17 à améliorer l’intégrité de la membrane des cellules musculaires et augmenter la force des souris traitées avec cette molécule. D’autres composés sont à l’étude, tels que le nintedanib, le bortezomib…

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