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Myopathie mitochondriale

Des maladies rares d'origine génétique qui touchent les mitochondries

Les muscles sont plus particulièrement affectés. La gravité de ces maladies est très variable selon les individus.

Les myopathies mitochondriales affectent les muscles (intolérance à l’effort, faiblesse musculaire, douleur…) et d’autres organes sont souvent touchés (cerveau, yeux,…). Elles nécessitent un suivi pluridisciplinaire au sein de consultations spécialisées. S’il n’existe pas de traitement pour les guérir, les nombreuses études menées pour mieux comprendre le fonctionnement complexe de ces maladies permettront à terme de proposer de nouvelles pistes thérapeutiques.

Que sont les myopathies mitochondriales ?

Les myopathies mitochondriales représentent un ensemble de maladies qui diffèrent, parfois beaucoup, les unes des autres. Elles comprennent notamment le syndrome de MELAS (Mitochondrial Encephalopathy Lactic Acidosis Stroke-like), le syndrome de MERRF (Myoclonic Epilepsy Ragged Red Fibers), le syndrome de Kearns-Sayre, l'ophtalmoplégie progressive, la myopathie oculaire…

Elles appartiennent aux pathologies de la mitochondrie, aussi appelées cytopathies mitochondriales.

 

En savoir + sur la prise en charge médicale

 

À quoi sont-elles dues ?

Les différentes myopathies mitochondriales sont toutes des maladies d’origine génétique, au cours desquelles des anomalies de l'ADN perturbent le bon fonctionnement de la chaine respiratoire des mitochondries entrainant un défaut de production d‘énergie.

Qu'est-ce qu'une mitochondrie ?
Une mitochondrie est élément situé à l’intérieur de la cellule et qui produit l’énergie nécessaire aux activités cellulaires, comme la contraction pour une cellule musculaire. L’énergie utilisée par la cellule est produite à partir des nutriments. La dernière étape de ce processus se situe au niveau de la chaîne respiratoire de la mitochondrie, qui est constituée par plus de 100 protéines différentes, organisées en 5 grands complexes enzymatiques.
Chaque cellule de l'organisme (à l’exception des globules rouges) peut contenir, selon ses besoins énergétiques, de plusieurs centaines jusqu’à près d’un million de mitochondries. Une fibre musculaire, très demandeuse en énergie, contient plusieurs milliers de mitochondries.
Lorsque les mitochondries d'une cellule sont déficitaires, celle-ci n'a plus assez d'énergie pour fonctionner correctement.
Les mitochondries anormales peuvent se trouver dans n'importe quelle cellule de l'organisme : n'importe quel organe peut donc être touché par une maladie mitochondriale (cytopathie mitochondriale, ou mitochondriopathie).


La génétique de ces maladies, très complexe, est de mieux en mieux comprise par les chercheurs qui les étudient. De très nombreux gènes sont impliqués dans les myopathies mitochondriales puisque chaque gène codant un élément de la chaîne respiratoire ou une protéine interagissant avec l'un de ces éléments peut être touché.

Ces gènes sont pour la plupart localisés au niveau des chromosomes, plus rarement au niveau de l'ADN mitochondrial. Une anomalie au niveau d'un de ces gènes peut être transmise à la descendance, et plusieurs modes de transmission génétiques  sont possibles. Seules les anomalies de l'ADN mitochondrial ont une transmission dite « mitochondriale »  (ou maternelle).

 

En savoir + sur la recherche

 

Les équipes de recherche impliquées dans les myopathies mitochondriales sont présentes dans tous les pays. On compte des groupes particulièrement actifs aux États-Unis, en France, en Angleterre, au Danemark, au Brésil, en Finlande, en Allemagne et en Italie. Ils travaillent en laboratoire ou dans des centres hospitaliers experts pour :

Quelques chiffres… 

  • 17 essais cliniques en cours ou en préparation dans les myopathies mitochondriales répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov  (interrogation du 3 décembre 2020).
  • 225 articles publiés dans la littérature médicale et scientifique au cours de l'année 2019 d'après Pubmed (interrogation du 3 décembre 2020).

En plus des grands congrès sur les maladies neuromusculaires au cours desquels la recherche sur les myopathies mitochondriales est régulièrement présentée -  congrès Myology ou congrès de la World Muscle Society-, les chercheurs impliqués se réunissent aussi dans des ateliers de travail plus restreints. Ainsi, en 2020 un atelier sur l’encéphalomyopathie de Leigh organisé par l’European Neuromuscular Centre.

En France, le réseau "MeetOchondrie", créé en 2006, rassemble tous les acteurs de la recherche fondamentale, clinique ou appliquée dans le domaine de la mitochondrie de façon à améliorer à long terme la prise en charge des patients.

Pour aller plus loin 

Les myopathies mitochondriales peuvent se manifester à tout âge, de la petite enfance jusqu’à l’âge adulte. Elles s’expriment de façon très variable selon leur type, mais aussi d’une personne à l’autre, y compris quelquefois au sein d’une même famille.

Dans une myopathie mitochondriale, l’atteinte des muscles se manifeste par une faiblesse musculaire, une intolérance à l’effort et/ou des douleurs. Des difficultés à bouger les yeux (opthalmoplégie) et une chute des paupières (ptosis) sont également possibles.
D’autres organes sont aussi souvent touchés, notamment ceux qui ont également des besoins en énergie importants comme le cerveau (encéphalopathie) et le cœur (cardiomyopathie, troubles de la conduction), mais aussi les yeux (atteinte de la rétine, atrophie du nerf optique), les oreilles (surdité), les reins, le foie ou encore l’appareil digestif (difficultés à avaler, diarrhée ou constipation...).

  •  Une personne atteinte du syndrome de MELAS peut présenter, outre l’atteinte musculaire, des épisodes semblables à des accidents vasculaires cérébraux (maux de tête, vomissement, déficit visuel ou de la force musculaire d’un côté…), une cardiomyopathie, une surdité, un diabète et des troubles de l'apprentissage, de la mémoire ou de l'attention.
  •  Le syndrome de MERRF se caractérise par une atteinte musculaire associée à une épilepsie s’accompagnant parfois d’une surdité et d’une baisse de la vue (atrophie du nerf optique).
  • Dans le syndrome de Kearns-Sayre, à côté de la faiblesse musculaire, il peut exister une atteinte de la rétine, une paralysie des globes oculaires (ophtalmoplégie), des paupières qui ont tendance à se fermer (ptosis), une atteinte cardiaque, des troubles du transit intestinal ou un diabète.

Comment évoluent-elles ?

L’évolution des myopathies mitochondriales est très variable d'une forme à l'autre, et d’une personne à l’autre pour une forme donnée.
Chez le nourrisson, il existe à la fois des formes graves et des formes de meilleur pronostic. Ainsi, il existe de très rares cas de myopathie mitochondriale dite « bénigne du nourrisson » qui guérit de façon spontanée.

Hors ce cas particulier, la plupart des myopathies mitochondriales sont lentement évolutives. En l’absence de prise en charge adaptée, l’atteinte des muscles peut conduire à des complications orthopédiques (rétractions musculo-tendineuses, limitation de l’amplitude articulaire…) et respiratoires.

De nombreuses myopathies mitochondriales se caractérisent par des périodes d’exacerbation, souvent provoquées par un effort plus important que d’habitude, une fièvre ou un stress.

Comment sont-elles diagnostiquées ?

La grande diversité des symptômes rend souvent le diagnostic difficile, et peut de ce fait le retarder.
Les symptômes (et notamment l’association d’une atteinte des muscles à celle d’autres organes), l’examen clinique, l’électromyogramme et la biopsie musculaire permettent au médecin d’évoquer le diagnostic de myopathie mitochondriale. Un bilan plus général (cœur, yeux, cerveau…) fournit des arguments en faveur d’une maladie des mitochondries et peut aider à préciser son type.
Des analyses spécialisées (études de la chaîne respiratoire, épreuve d’effort…) y contribuent également. Néanmoins, seules les études génétiques, à partir d’une prise de sang ou d’un prélèvement de muscle, permettent de poser le diagnostic avec certitude.

Le nombre de gènes impliqués dans les myopathies mitochondriales étant très important, il n’est pas toujours possible de retrouver l’anomalie génétique responsable de la maladie, même lorsque les symptômes sont très évocateurs.

Que peut-on faire ?

La prise en charge est adaptée au cas par cas, en fonction de la myopathie mitochondriale en cause et de ses manifestations :

  •  la rééducation, la balnéothérapie et les massages, pour entretenir les muscles.
  • la kinésithérapie, le port d’attelles et parfois la chirurgie, pour limiter les rétractions musculaires et maintenir la souplesse des articulations. 
  • des séances de kinésithérapie respiratoire, parfois une ventilation non invasive nocturne, en cas d’atteinte respiratoire.
  • un traitement par coenzyme Q10 est parfois proposé (en cas de déficit en CoQ10) et peut s’avérer efficace.
  • une prise en charge spécifique des atteintes associées : médicaments pour traiter les crises d’épilepsie ou le diabète, médicaments et/ou pacemaker pour les manifestations cardiaques, appareil auditif pour une surdité, lunettes spéciales ou chirurgie pour la chute des paupières…
  • le conseil génétique, pour informer et accompagner une personne ou une famille confrontée au risque de développer ou de transmettre la maladie.

Un réseau expert de consultations dans toute la France

La prise en charge  d’une personne atteinte de myopathie mitochondriale nécessite le concours de plusieurs intervenants, idéalement dans une même structure qui regroupe différentes spécialités médicales ou paramédicales (neurologue, médecin de rééducation, généticien, ophtalmologiste, kinésithérapeute…)  et qui travaillent en collaboration avec les autres professionnels de santé (gynéco-obstétricien, endocrinologue, diabétologue, interniste...).

Les consultations pluridisciplinaires spécialisées dans les maladies neuromusculaires répondent à cette exigence. Elles sont structurées en une filière de santé des maladies rares neuromusculaires (FILNEMUS). Réparties sur tout le territoire, ces consultations peuvent assurer le diagnostic d’une myopathie mitochondriale, la prise en charge et le suivi dans la durée à proximité du domicile des personnes atteintes.

Deux Centres de référence nationaux

Spécialisés dans les maladies mitochondriales, ces centres qui appartiennent au réseau FILNEMUS assurent également une prise en charge de proximité. Ils travaillent en collaboration avec les consultations pluridisciplinaires, auxquelles ils apportent si besoin un appui à l’étape du diagnostic, du conseil génétique et du traitement.
 De plus, les centres de référence développent et participent à des programmes de recherche. Ils assurent enfin des missions d’information et de formation des professionnels de santé.

  • le Centre de Référence pour les Maladies Mitochondriales de l’Enfant à l’Adulte (CARAMMEL ) réunit les CHU d’Angers, Bordeaux, Bicêtre (Kremlin-Bicêtre), Necker et Lariboisière (Paris). Il est associé aux centres de compétence des CHU de Dijon, Limoges, Rouen et Tours.
  • le Centre de référence des maladies mitochondriales Sud-Méditerranée CALISSON  associe les CHU de Marseille et de Nice.

Pour aller plus loin

Publié le : 30/12/2020

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien