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Dystrophinopathies chez les femmes

Des maladies rares d’origine génétique qui touchent le muscle

Les dystrophinopathies peuvent se manifester chez les femmes par une atteinte cardiaque et/ou musculaire d’évolution très variable selon les personnes.

Qu’est-ce qu’une dystrophinopathie ?

Une dystrophinopathie est une maladie due à un manque de dystrophine, une protéine indispensable aux muscles codée par le gène DMD.
Les formes les plus fréquentes de dystrophinopathies chez les garçons sont la myopathie de Duchenne qui commence dans la petite enfance et la myopathie de Becker, qui commence plus tard dans l'enfance ou l'adolescence. Il existe aussi des formes encore plus modérées se manifestant à l’âge adulte par des simples crampes et/ou des douleurs musculaires à l’effort, ou encore des formes où seul le cœur est atteint.

Dans les dystrophinopathies, la plupart des muscles de l'organisme peuvent être touchés : en particulier les muscles qui permettent le mouvement (les muscles dits squelettiques, auxquels appartiennent aussi les muscles respiratoires), mais également le muscle cardiaque (appelé myocarde) et les muscles dits lisses qui permettent le bon fonctionnement de nombreux organes (parois de l'intestin, de la vessie, des vaisseaux…).

Le gène DMD est situé sur le chromosome X. Les dystrophinopathies sont des maladies génétiques héréditaires qui se transmettent selon le mode récessif lié au chromosome X.

Le chromosome X
Le chromosome X est l’un des deux chromosomes sexuels de l’être humain ; l’autre est le chromosome Y. L’information génétique qu’ils contiennent détermine le sexe de la personne : les hommes sont XY et les femmes XX. 
Lorsqu’une anomalie génétique est présente sur le chromosome X, les conséquences sont généralement plus sévères chez les hommes - qui n’ont qu’un seul chromosome X - que chez les femmes chez qui la présence du deuxième chromosome X permet de compenser en partie ou totalement cette anomalie.

 

Les dystrophinopathies chez les femmes

On pense souvent à tort que seuls les hommes peuvent être atteints de dystrophinopathie. Pourtant, même si cela est rare, les femmes porteuses d'une anomalie génétique au niveau du gène DMD sur un de leurs chromosomes X, ou les deux, risquent elles aussi de développer une forme de dystrophinopathie.

La grande majorité des femmes porteuses d’une anomalie du gène DMD sur un de leurs chromosomes X ne développe ni atteinte musculaire, ni atteinte cardiaque.

Ces femmes dites "porteuses" ou encore "transmettrices, conductrices ou vectrices") de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) ou de la dystrophie musculaire de Becker (DMB) risquent de transmettre ce trait génétique à leur descendance mais ne présentent pas de symptôme. On parle souvent de personnes "asymptomatiques".

Le risque de développer une atteinte cardiaque et/ou une atteinte musculaire concerne, selon les études, 10 à 30 % des filles ou femmes porteuses d’anomalies du gène DMD.
  • Ces femmes atteintes de dystrophinopathie sont dites "transmettrices symptomatiques" de la dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker. L’importance et l’évolution des atteintes cardiaques et musculaires sont très variables, d’où la nécessité d’un suivi régulier, même en l’absence de symptômes, pour détecter précocement l’installation de potentielles complications et mettre en place une prise en charge adaptée. Ces femmes atteintes de dystrophinopathie, symptomatiques, seraient plusieurs centaines en France.
  • Exceptionnellement, des filles peuvent présenter une authentique myopathie de Duchenne se présentant et évoluant comme chez les garçons. On parle alors de "Duchenne féminin" ou de "Duchenne filles". Elles concernent un très petit nombre de cas (moins d’une cinquantaine d’après les données du registre national UMD-DMD).

À quoi les dystrophinopathies sont-elles dues ?

Les dystrophinopathies sont dues à des anomalies de la dystrophine (c’est de là que vient leur nom). Cette protéine participe à la solidité et à la résistance des fibres musculaires, en particulier lorsque les muscles se contractent et se relâchent. Lorsque la dystrophine est altérée ou absente, la fibre musculaire est plus fragile : elle s’abîme au fur et à mesure des contractions et finit par dégénérer.

La fabrication de la dystrophine se fait grâce au gène DMD qui la code. Le gène DMD est situé sur le chromosome X.

  • Les garçons n’ont qu’un chromosome X et n’ont, donc, qu’un seul exemplaire du gène DMD. Lorsque celui-ci présente une anomalie génétique, la dystrophine fonctionne moins bien, voire pas du tout.
  • Les filles possèdent deux chromosomes X et donc deux copies du gène DMD. Si l’un de ces chromosomes est porteur d’une anomalie sur le gène DMD, le deuxième chromosome X, a priori indemne, peut, en théorie, compenser le dysfonctionnement du premier.
Chez les femmes symptomatiques, le deuxième chromosome X ne permet pas de fabriquer suffisamment de dystrophine.

Si le gène DMD normal présent sur le deuxième chromosome X ne joue pas son rôle de "copie de secours", les fibres musculaires sont fragilisées. Ceci survient dans différentes situations :

  • Le deuxième chromosome X est anormalement inactivé dans les cellules musculaires.
Inactivation du chromosome X
Si les femmes ont 2 exemplaires du gène DMD alors que les hommes n’en ont qu’un seul, elles ne fabriquent pas pour autant deux fois plus de dystrophine que les hommes : il existe un mécanisme naturel qui permet d’inactiver l’un des deux chromosomes X.
Les cellules n’inactivent pas toutes le même chromosome X. En général, chaque chromosome X est actif dans la moitié des cellules de l’organisme et inactivé dans l’autre moitié, mais il arrive que cette répartition soit inégale.

 Souvent, chez les femmes atteintes de dystrophinopathies symptomatiques, le chromosome X porteur d’anomalie sur le gène DMD est actif dans la majorité des cellules musculaires, le chromosome X sans anomalie génétique étant préférentiellement inactivé, ce qui explique qu’elles développent des symptômes musculaires.   

  • Le deuxième chromosome X sain présente un défaut structurel comme une anomalie chromosomique (translocation, perte du chromosome…).
  • Plus rarement, le deuxième exemplaire du gène DMD porte, lui aussi, une anomalie génétique en son sein.

Comment la recherche est-elle organisée dans les dystrophinopathies ?

De très nombreuses équipes de chercheurs travaillent pour mieux comprendre les rôles de la dystrophine et pour trouver et tester des pistes thérapeutiques permettant de compenser son absence (thérapies innovantes ou pharmacologie conventionnelle). Le plus souvent, ces équipes travaillent sur la myopathie de Duchenne. Les connaissances acquises grâce à leurs recherches profiteront à terme à toutes les formes de dystrophinopathies.

 

Quelques chiffres… 


Les pistes thérapeutiques en développement dans les dystrophinopathies sont multiples et complémentaires. Elles ciblent différents niveaux d’intervention : le gène, les muscles, le cœur… 

Voir les Avancées dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker

L’organisation régulière de grands congrès internationaux sur la recherche dans les maladies neuromusculaires permet aux chercheurs d’échanger sur leurs travaux en cours :

Où en est la recherche dans les dystrophinopathies chez les femmes ?

Des atteintes de mieux en mieux connues et prises en charge

Jusqu’à présent, les principales études menées dans les dystrophinopathies chez les femmes ont eu pour objectif de mieux décrire l’évolution des atteintes chez les femmes qui développent des symptômes de la maladie. Les études les plus importantes ont intégré plus de 100 femmes porteuses d’anomalies génétiques sur le gène DMD.

Elles ont permis, d'une part, de mettre en évidence des cas d’authentique myopathie de Duchenne chez des jeunes filles et, d’autre part, d’attirer l’attention sur le risque de développer une atteinte cardiaque sévère chez des femmes transmettrices, même en l’absence de signe musculaire.

Ces études observationnelles ont amélioré la prise en charge des femmes atteintes de dystrophinopathie. Elles pourraient aussi permettre de comprendre pourquoi l’expression clinique de la maladie est si différente d’une femme à une autre, y compris au sein d’une même famille. Le degré d’inactivation du chromosome X n’explique pas tout. D’autres facteurs, aggravants ou protecteurs, sont certainement à l’œuvre.

En France, la banque de données UMD DMD France inclut des données de femmes atteintes de dystrophinopathie lorsqu’elles sont symptomatiques.

Des essais cliniques encore rares

Du fait de la rareté de la maladie et de la grande diversité des symptômes, il y a peu d’essais cliniques en cours dans les dystrophinopathies chez les femmes. En effet, si un candidat-médicament est testé chez des personnes très différentes les unes des autres (âge, capacités motrices, symptômes ressentis…), les données cliniques mesurées lors de l’essai ne seront pas toujours comparables et les résultats risquent d’être plus difficiles à interpréter.

Une fois qu’un candidat-médicament aura fait la preuve de son efficacité chez des garçons atteints de myopathie de Duchenne, il pourra, dans un second temps, être testé chez des filles et/ou des femmes atteintes de dystrophinopathie.

Dans la dystrophie musculaire de Duchenne, la corticothérapie s’est progressivement imposée comme le traitement de référence pour ralentir la progression de la maladie et prolonger la marche de plusieurs années chez les garçons. Elle aurait aussi un effet potentiellement bénéfique sur les fonctions cardiaque et respiratoire.
Chez les filles atteintes d’une authentique myopathie de Duchenne, son utilisation peut être envisagée selon les mêmes modalités comme cela a été rapporté, avec succès, dans quelques publications récentes.
En revanche, la corticothérapie n’est pas indiquée chez les femmes atteintes de dystrophinopathie.

La majorité des femmes porteuses d’anomalies sur le gène DMD ne présentent aucun signe de dystrophinopathie.
Dix à trente pourcents des femmes avec une anomalie du gène DMD présentent :

  • Une atteinte des muscles permettant les mouvements (ou muscles squelettiques) qui peut apparaître dès l’enfance ou à tout âge de la vie. Elle peut se manifester par une diminution de la force musculaire et/ou par de la fatigue, des crampes et des douleurs musculaires. Il n’est pas rare que ce déficit musculaire s’exprime de manière asymétrique. L’atteinte évolue très différemment d’une femme à l’autre
  • Une atteinte du muscle cardiaque qui peut apparaître progressivement à l’âge adulte, voire plus tôt chez les filles atteintes d’une authentique myopathie de Duchenne. Les premiers signes sont souvent discrets, voire absents, et la personne ne s’en rend pas toujours compte. Même les femmes ne présentant pas de signes musculaires sont concernées par ce risque cardiaque. C’est pourquoi les spécialistes recommandent que toutes les femmes porteuses d’anomalies génétiques sur le gène DMD, symptomatiques ou non, bénéficient d’un suivi cardiaque régulier (tous les 5 ans ou plus souvent si nécessaire). 
  • Plus rarement, d’autres muscles, comme les muscles respiratoires ou les muscles présents dans la paroi de la vessie ou de l’intestin (muscles lisses) peuvent être atteints.
  • Des difficultés d’apprentissage et des troubles du comportement sont aussi parfois présents, à l’instar de ce que l’on observe dans les myopathies de Duchenne et de Becker.
Crampes, fatigue à l’effort, faiblesse musculaire : et si c’était une dystrophinopathie ?
Les filles et les femmes atteintes d’une dystrophinopathie ont souvent un proche (père, frère, fils…) lui-même atteint d’une dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker. En comparaison, elles ont tendance à minimiser leurs propres symptômes musculaires ou à leur attribuer d’autres causes (stress, travail, sport intensif, avancée en âge…).
Les médecins ne connaissent pas tous les dystrophinopathies féminines et ne recherchent pas systématiquement l’existence d’une atteinte musculaire chez les femmes porteuses d’anomalies du gène DMD.
Consulter un médecin spécialisé dans les maladies neuromusculaires pour ces difficultés physiques permet de confirmer le diagnostic de dystrophinopathie féminines et de mettre en place précocement les mesures de prévention et de prise en charge adaptées.

 Que peut-on faire ?

La prise en charge médicale vise essentiellement à prévenir et traiter les complications, en particulier cardiaques, et à améliorer le confort de vie des femmes atteintes de dystrophinopathie. Un suivi médical régulier permet d’évaluer le retentissement de la maladie sur l’organisme et d’adapter la prise en charge en fonction des bilans musculaires, cardiaques…

  • Seule une surveillance cardiaque rigoureuse permet de détecter une éventuelle atteinte cardiaque et de mettre en place précocement son traitement : inhibiteurs de l’enzyme de conversion, associés ou non à des bêtabloquants ou à d’autres médicaments…

- Chez les filles atteintes de myopathie de Duchenne, la prise en charge cardiaque est mise en place préventivement, dès l’enfance, exactement comme chez les garçons
- Chez les femmes porteuses d’une anomalie génétique du gène DMD, qu’elles soient symptomatiques ou non, un premier bilan cardiaque est réalisé au moment du diagnostic génétique. Il est répété tous les 5 ans au minimum à l’âge adulte. Le traitement est démarré dès les premiers signes d’atteinte du cœur. Dans les cas les plus sévères et les plus évolutifs au niveau cardiaque, une transplantation cardiaque pourra, le cas échéant, être proposée. 

  • La prise en charge orthopédique entretient le bon état des muscles et des os. Elle peut être associée à la pratique régulière d'une activité sportive modérée adaptée aux capacités musculaires et cardiaques.
  • Pour les filles atteintes d’une myopathie de Duchenne, un traitement par corticoïdes peut prolonger la période de marche et réduire le risque de développer une déformation du dos (notamment une scoliose). Des mesures complémentaires sont souvent recommandées (vitamine D et calcium, suivi diététique...) pour minimiser leurs effets secondaires.
  • La prise en charge des douleurs (médicaments contre la douleur, relaxation, adaptations du programme de rééducation…) varie en fonction de leurs causes. En cas de douleurs chroniques rebelles aux traitements habituels, il est possible d’aller consulter dans des centres spécialisés dans le traitement de la douleur chronique.
  • En cas de difficultés scolaires, un bilan neuropsychologique permet de repérer les points forts et les points faibles de l'enfant ou de l'adolescente afin de choisir quelles stratégies adopter pour compenser ses difficultés et adapter les apprentissages scolaires.
  • Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie. Seule une analyse génétique du gène DMD permet de connaître le statut génétique des femmes de la famille qui risquent d’avoir un chromosome X porteur d’anomalies du gène DMD. En l’absence de symptômes de la maladie, elle ne peut être réalisé qu’à partir de l’âge de 18 ans.
  • L’utilisation d’aides techniques permet de réaliser plus facilement certains gestes de la vie quotidienne. Par exemple, si la marche devient pénible ou fatigante, un scooter électrique adapté permet de se déplacer sur de longues distances en portant des charges et/ou de faire ses courses avec moins de fatigue et sans risque de chute.  

Des solutions pour préserver la santé de l’aidant et de l’aidé

Beaucoup de femmes atteintes de dystrophinopathies sont aussi impliquées dans l’aide au quotidien d’un proche lui-même atteint d’une dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker. Elles ont tendance à faire passer leur propre santé au second plan, considérant leur maladie moins sévère que celle de leur proche. Il leur est parfois difficile de trouver le temps de consulter et de prendre soin d’elles même.
Des solutions peuvent être mises en place pour soulager la personne dans son rôle d’aidant :

  • Des dispositifs permettent aux aidants de bénéficier de temps pour eux et à leur proche de recevoir les soins et l’aide nécessaires : l’accueil de jour, l’hébergement temporaire dans un établissement médical, l’intervention de professionnels à domicile…

Le Service régional AFM-Téléthon de votre région peut vous accompagner pour trouver et mettre en œuvre la ou les solutions qui correspondent le mieux à votre situation personnelle et familiale.

 

 

 

Le blog du Groupe d'intérêt AFM-Téléthon Dystrophies musculaires de Duchenne/Becker

Le blog du Groupe d'intérêt AFM-Téléthon Dystrophies musculaires de Duchenne/Becker vous tient informé sur les actualités dans les dystrophinopathies et les activités du groupe.

http://groupemyopathieduchennebecker.blogs.afm-telethon.fr/

Le site de l'AFM-Téléthon

L'AFM-Téléthon publie régulièrement des articles sur les dernières publications scientifiques ou médicales, sur les travaux de recherches présentés lors de colloques internationaux, sur les essais en cours... En consultant régulièrement les "Actualités" en bas de cette page, vous resterez informés. Vous pouvez aussi vous abonner au flux RSS "Maladies" du site internet de l'AFM-Téléthon.

Les Repères Savoir & Comprendre de l'AFM-Téléthon

Les Repères Savoir & Comprendre sont des documents sur des sujets scientifiques, médicaux, psychologiques, sociaux ou techniques liés aux maladies neuromusculaires. Publiés par l'AFM-Téléthon et destinés aux personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à leurs familles, ils sont en téléchargement sur le site internet de l'AFM-Téléthon.

Myobase

Myobase est un portail documentaire spécialisé dans le domaine des maladies neuromusculaires publié par l’AFM-Téléthon.
Chaque document enregistré dans la base est caractérisé et décrit par une notice grâce à des concepts-clés (descripteurs), ainsi que le titre, la date de publication, les auteurs et, pour certains, un résumé. Certaines publications, libres de droit, sont accessibles en texte intégral.
Myobase donne un accès libre à plus de 40 000 notices bibliographiques du fonds documentaire collecté depuis 1990 par l’AFM-Téléthon.

www.myobase.org/

Expliquer les soins à un enfant

Sparadrap est une association qui aide les familles et les professionnels quand un enfant est malade ou hospitalisé. Le site internet de l'association s'adresse à la fois aux enfants, aux parents et aux professionnels de santé et propose des documents spécifiques à chaque situation.

www.sparadrap.org

La santé en mots simples

Santé BD a pour but d’expliquer comment se passe un soin ou une consultation à l’aide de dessins clairs et rassurants et de phrases courtes et faciles à comprendre, sous forme de fiches personnalisables (garçon/fille ; enfant/adulte ; marchant/en fauteuil roulant...) sur une tablette ou un smartphone. Les fiches peuvent aussi être imprimées. Elles s’adressent aux enfants, aux personnes qui ont des difficultés pour comprendre et parler (déficience intellectuelle, autisme, aphasie ou personnes qui ne parlent pas français...).

http://www.santebd.org/projet-santebd

S'informer sur les maladies rares

Orphanet est le site de référence sur les maladies rares et les médicaments orphelins. Il s'adresse à la fois aux malades, à leur entourage et aux professionnels de santé. Son but est de contribuer à améliorer le diagnostic, la prise en charge et le traitement des maladies rares. Il propose, entre autre, une encyclopédie des maladies rares, un inventaire des médicaments orphelins,  un répertoire des consultations expertes ou des laboratoires de diagnostic en France...

www.orpha.net

Tous à l'école

Destiné aux enseignants, ce site apporte des informations générales sur de nombreuses maladies pour expliquer les conséquences possibles d'une maladie ou d'un handicap sur les apprentissages et proposer des pistes pour aider les enseignants dans leurs démarches pédagogiques et faciliter la scolarité des élèves atteints d'une maladie chronique.

http://www.tousalecole.fr/

Il existe une page spécifique d’information sur la myopathie de Duchenne.

Filnemus, la filière de santé pour les maladies neuromusculaires

La filière neuromusculaire Filnemus anime et coordonne les actions entre les acteurs impliqués dans la prise en charge des maladies neuromusculaires. Elle regroupe les centres de référence et de compétence "Maladies neuromusculaires", les structures de soins travaillant avec ces centres, des laboratoires et plateformes de diagnostic, des professionnels et structures des secteurs social et médicosocial, des équipes de recherche fondamentale, clinique et translationnelle, des associations de malades...

http://www.filnemus.fr

Suivre l'actualité sur les dystrophinopathies dans le monde

Plusieurs associations de malades dans le monde s'intéressent à la dystrophinopathie. Leurs sites internet présentent de l'information sur ces maladies, ses traitements et les essais ainsi que les recherches en cours. 

www.muscle.ca : Site internet de l'association Dystrophie musculaire Canada (français et anglais)

www.mda.org : Site internet de la Muscular Dystrophy Association, association américane (en anglais)

www.musculardystrophyuk.org : Site internet de la Muscular Dystrophy UK, association anglaise (en anglais)

http://www.parentprojectmd.org : Site internet de la Parent Project Muscular Dystrophy (en anglais).

Connaître les essais cliniques en cours dans le monde

Ce site internet (en anglais) répertorie un grand nombre d'essais cliniques dans le monde. Il dépend du National Institutes of Health (NIH), institution gouvernementale des États-Unis en charge de la recherche médicale et biomédicale (l'équivalent de l'Inserm - Institut national de la santé et de la recherche médicale - en France).
www.clinicaltrials.gov

Publié le : 26/02/2019

Des repères pour mieux gérer la maladie au quotidien