Myopathie de Duchenne : résultats de l’AAV-U7 chez le chien GRMD

Le produit de thérapie génique AAV-U7

Le produit AAV-U7 est un petit ARN nucléaire, snARN-U7, qui est transporté dans un virus adéno-associé (AAV). Il est utilisé pour réaliser le saut d’exons anormaux du gène de la dystrophine. Il présente l’avantage de ne pas avoir à être ré-administré régulièrement, comme c’est le cas pour les oligonucléotides antisens qui ont une demi-vie courte.

Une collaboration franco-américaine soutenue par l’AFM-Téléthon

Dans un article publié en août 2014, une collaboration franco-américaine impliquant trois laboratoires initiés et soutenus par l’AFM-Téléthon (l’Institut de Myologie (Paris), Généthon (Évry) et Atlantic Gene Therapies (Nantes)), a évalué chez 18 chiens GRMD modèles de myopathie de Duchenne, les effets du produit rAAV8-U7-E6/E8 qui vise au saut des exons 6, 7 et 8 de la dystrophine. Le produit a été administré par voie locorégionale dans les pattes antérieures des chiens qui ont été suivis pendant 3,5 mois en moyenne.

Des résultats encourageants chez le chien GRMD

Les résultats ont montré que le produit avait été bien toléré par les chiens GRMD. Le saut des exons a été réalisé et se traduit par des niveaux d’expression élevés de la dystrophine dans les muscles transduits. Aucune réponse immune dirigée contre la dystrophine nouvellement synthétisée n’a été observée.
La force musculaire a été également augmentée de façon dépendante de la dose. Et les auteurs ont constaté qu’il fallait une restauration de l’expression de dystrophine d’au moins 40% dans les fibres musculaires pour que la force soit améliorée.

Un essai de phase I/II en préparation

Ces résultats fournissent de nouveaux éléments en faveur de la mise en place d’un essai de phase I/II qui visera à injecter, par voie locorégionale, un AAV-U7 dans le membre supérieur de personnes atteintes de DMD, non ambulantes.

Source

Forelimb Treatment in a Large Cohort of Dystrophic Dogs Supports Delivery of a Recombinant AAV for Exon Skipping in Duchenne Patients.
Le Guiner C, Montus M, Servais L, Cherel Y, Francois V, Thibaud JL, Wary C, Matot B, Larcher T, Guigand L, Dutilleul M, Domenger C, Allais M, Beuvin M, Moraux A, Le Duff J, Devaux M, Jaulin N, Guilbaud M, Latournerie V, Veron P, Boutin S, Leborgne C, Desgue D, Deschamps JY, Moullec S, Fromes Y, Vulin A, Smith RH, Laroudie N, Barnay-Toutain F, Rivière C, Bucher S, Le TH, Delaunay N, Gasmi M, Kotin RM, Bonne G, Adjali O, Masurier C, Hogrel JY, Carlier P, Moullier P, Voit T.
Mol Ther., 2014 (Aout). Doi : 10.1038/mt.2014.151. [Epub ahead of print]