Myopathie des ceintures de type R1

Publié le 30/03/2020

La myopathie des ceintures avec déficit en calpaïne (LGMD R1 liée à la calpaïne), appelée aussi dystrophie musculaire des ceintures R1 ou calpaïnopathie, est une maladie rare qui touche le muscle. Elle se manifeste par une diminution progressive de la force des muscles du bassin et des cuisses (ceinture pelvienne) et des épaules (ceinture scapulaire).

La myopathie des ceintures de type R1 : qu'est-ce que c'est ?

La myopathie des ceintures avec déficit en calpaïne 3 (LGMD R1 liée à la calpaïne ou calpaïnopathie, anciennement myopathie des ceintures 2A ou LGMD 2A) est une maladie du muscle. Le tissu musculaire se transforme : petit à petit il devient dystrophique (d’où le nom de dystrophie musculaire des ceintures). Progressivement, certains muscles diminuent de volume et s'affaiblissent.

Elle se manifeste par une diminution progressive de la force des muscles des cuisses et du bassin (ceinture pelvienne), des muscles des épaules (ceinture scapulaire) et du muscle du tronc (dos, poitrine et ventre). Les premiers signes de la maladie apparaissent dans l’enfance ou l’adolescence, en général avant 20 ans : démarche dandinante, difficultés pour se relever d’une chaise…

La myopathie des ceintures de type R1 appartient au groupe des myopathies des ceintures  («Limb Girdle Muscular Dystrophy» en anglais ou LGMD), dont elle représente la forme la plus fréquente (probablement 40% des cas selon les régions). En France, au total, entre 600 et 2500 personnes environ seraient atteintes par une LGMD R1. Plusieurs groupes de population où la fréquence de la calpaïnopathie est particulièrement élevée ont été décrits à travers le monde : chez les Petits Blancs de l’Ile de la Réunion, les basques ou les Amish (États-Unis).

Comment évolue-t-elle ?

L’évolution de la LGMD R1 est assez variable mais reste globalement assez lente.

Les muscles des membres inférieurs peuvent s’affaiblir lorsque la maladie progresse. Bien qu’ils soient eux-aussi touchés, les mollets ont parfois l’air très musclés (pseudo hypertrophie des mollets) et les tendons d’Achille, à l’arrière de la cheville, ont tendance à se raccourcir (rétractions des tendons d'Achille). Cela entraine des difficultés pour courir, monter les escaliers ou se relever du sol...

La perte de la marche peut survenir si l’atteinte s’accentue et qu’elle s’étend au niveau des muscles fessiers. Ceci peut intervenir 10 à 30 ans après l’apparition des premiers signes.

À cause de l’atteinte des muscles des épaules, lever les bras en l’air devient plus difficile,  rendant compliqués certains gestes du quotidien comme se coiffer ou attraper des objets en hauteur, voire s’alimenter ou utiliser un ordinateur dans les formes les plus évoluées de la maladie.

La perte de la force musculaire s'accompagne d'un enraidissement des muscles et des articulations et peut entraîner, en l’absence de prise en charge orthopédique, des déformations articulaires.

Une atteinte respiratoire peut s’observer mais très tard dans l’évolution et de manière inconstante. Quant à l’éventuelle atteinte cardiaque, elle reste exceptionnelle dans cette forme de dystrophie musculaire des ceintures.

    Que peut-on faire ?

    La prise en charge vise essentiellement à améliorer le confort de vie des personnes atteintes de myopathie des ceintures R1 et à en prévenir les complications, en particulier au niveau des muscles et des articulations.

    • Une surveillance annuelle est recommandée pour faire un bilan musculaire, orthopédique, cardiaque et respiratoire.
    • La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, appareillage) doit être précoce, régulière et adaptée à chaque situation individuelle. Elle permet de lutter contre les conséquences néfastes de la maladie, en maintenant, notamment, la souplesse des articulations.
    • Pour faciliter la marche, la rétraction des tendons d'Achille peut être corrigée par une intervention chirurgicale (ténotomie).
    • Des aides techniques (canne, téléphone main libre, pince à long manche, support de bras...) aident, le cas échéant, à réaliser les gestes de la vie quotidienne que la gêne musculaire rend difficiles ou impossibles. L’utilisation d’un fauteuil roulant permet de conserver son autonomie de déplacement.
    • Une assistance respiratoire est très exceptionnellement nécessaire.
    • Un suivi cardiologique régulier permet de mettre en route un traitement adapté au cas où des signes cardiaques éventuels seraient détectés par les examens médicaux.
    • Le conseil génétique permet d'informer et d'accompagner une personne, ou une famille, confrontée au risque de développer ou de transmettre cette maladie. La LGMD2A se transmet sur le mode autosomique récessif.

    À quoi est-elle due ?

    La LGMD R1 liée à la calpaïne est une maladie d'origine génétique. Elle est due à des anomalies dans le gène CAPN3, localisé sur le chromosome 15 et codant la calpaïne 3 (d'où le nom de calpaïnopathie pour cette maladie).

    La calpaïne 3 est une protéine spécifique du muscle. Dans la LGMD2A, elle n’a plus d’activité, ce qui perturbe le bon fonctionnement du muscle.

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    Comment fait-on le diagnostic ?

    Le diagnostic clinique est basé sur la répartition du déficit musculaire, l’âge d’apparition des premiers symptômes et le mode de transmission génétique de la maladie. Il est complété par des examens (prise de sang, scanner ou IRM musculaire, électromyogramme, biopsie musculaire) qui visent à préciser le type d'atteinte des muscles et sa topographie.

    • Le bilan biologique (prise de sang) montre généralement une élévation franche des enzymes musculaires telles que la créatine kinase ou créatine phospho-kinase (CPK) et l’électromyogramme révèle une atteinte de type myopathique.
    • L’observation au microscope d'un fragment de muscle (prélevé par biopsie musculaire) montre des aspects de dystrophie du muscle (zones de nécrose-régénération) et assez souvent des fibres dites lobulées (sans que celles-ci aient un caractère spécifique).
    • L’analyse de la protéine en Western-blot permet dans 80% des cas de calpaïnopathie primaire de mettre en évidence le déficit en calpaïne 3 sur le fragment de muscle prélevé. Il peut exister un déficit en calpaïne 3 dans d'autres myopathies (on parle alors de calpainopathies secondaires).
    • Seule l’analyse génétique mettant en évidence une anomalie dans chacun des deux exemplaires du gène CAPN3 permet de poser formellement le diagnostic de calpainopathie primitive. Une prise de sang permet, à partir de l'ADN des globules blancs, de procéder à un test génétique pour analyser le gène codant la protéine suspecte.

    Des études cliniques pour trouver des traitements efficaces

    Les chercheurs explorent plusieurs stratégies afin d'agir sur le mécanisme pathologique à différents niveaux.

    • La thérapie génique consiste à insérer, dans les cellules de la personne malade, un "gène-médicament". Les essais cliniques de thérapie génique dans les myopathies des ceintures commencent à se multiplier tandis que des premiers résultats arrivent et que les approches se diversifient.

    Plusieurs essais de thérapie génique sont en cours dans les myopathies des ceintures. Des résultats préliminaires encourageants d'un essai dans la LGMD R4 -ex LGMD 2E- (gène de la β-sarcoglycane) ont été annoncés en mars 2019, suivis, en mai 2019, par les résultats positifs d'un essai dans la LGMD R3 -ex LGMD 2D- (gène de l’α-sarcoglycane). Un troisième essai est en cours dans la LGMD R2 -ex LGMD 2B- (gène de la dysferline). 

    D'autres études sont en cours sur des modèles expérimentaux, dans des laboratoires de recherche, dont le Généthon où l’équipe d’Isabelle Richard développe plusieurs approches de thérapie génique dans les myopathies des ceintures dont dans la LGMD R9 (gène FKRP , ex LGMD 2I), dans la gamma-sarcoglycanopathie (LGMDR5, ex-2C) et dans la calpaïnopathie (LGMD R, ex LGMD 2A).

    Pour en savoir plus : un article pour comprendre la thérapie génique avec un focus sur les travaux en cours à Généthon sur le blog du groupe d'intérêt "Myopathies des Ceintures" de l'AFM-Téléthon.

    • La thérapie cellulaire vise à réparer les muscles atteints en administrant à la personne malade ses propres cellules souches, préalablement corrigées par thérapie génique. Des chercheurs ont pu corriger des anomalies dans le gène de la calpaïne 3 dans des cellules souches pluripotentes induites (iPS) provenant de personnes atteintes de LGMD R1(ex LGMD 2A), grâce à la technique CRISPR/Cas9.
    • Une approche pharmacologique vise à ralentir l’évolution de la maladie. Plusieurs candidats médicaments sont à l’essai : le lisinopril, associé au coenzyme Q10, le PF-06252616... 

    Depuis 2015, le laboratoire I-stem  travaille sur des cellules modèles de myopathies des ceintures pour identifier des candidats-médicaments parmi des molécules déjà connues.

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    Les connaissances progressent

    La recherche sur les myopathies des ceintures est particulièrement active que ce soit dans le domaine de la découverte de nouveaux gènes ou celui de l'exploration de pistes thérapeutiques.

    À l'occasion de la journée internationale de sensibilisation aux myopathies des ceintures, le 30 septembre 2018, deux chercheurs de l'Institut de Biothérapies travaillant sur les myopathies des ceintures, Isabelle Richard à Généthon et Xavier Nissan à I-Stem, ont fait le point sur la recherche dans ces maladies.

    Quelques chiffres…

    21 études cliniques en cours ou en préparation dans les myopathies des ceintures répertoriés sur le site ClinicalTrials.gov (interrogation du 31 mai 2022). 172 articles publiés dans la littérature médicale et scientifique entre juin 2021 et mai 2022 d'après Pubmed (interrogation du 31 mai 2022).

    Améliorer les connaissances sur les myopathies des ceintures

    • Depuis la découverte du gène de la calpaïne 3 en 1995 par l'équipe d'Isabelle Richard à Généthon, plus de 32 gènes différents ont été identifiés dans les myopathies des ceintures. Les médecins découvrent petit à petit que certains de ces gènes sont aussi impliqués dans d'autres formes de maladies neuromusculaires, notamment dans plusieurs formes de dystrophies musculaires congénitales, de myopathies distales ou de myopathies myofibrillaires.
    • Face à cette complexité génétique et clinique grandissante, un atelier de travail organisé par l’ENMC et réunissant les experts du monde entier travaillant sur les myopathies des ceintures a permis de faire le point sur la classification et les différentes formes décrites de myopathies des ceintures. Les résultats de ce travail ont été publiés en 2018 et les nouvelles dénominations et les classements proposés sont ceux aujourd’hui majoritairement utilisés par la communauté scientifique et médicale..
    • Plusieurs études observationnelles et bases de données sont en cours pour mieux décrire les différentes formes de myopathies des ceintures. Ces études apportent des données plus spécifiques sur l'évolution de chacune des formes de myopathies des ceintures sur lesquelles s’appuyer pour de futurs essais cliniques.